難治性小児白血病におけるアポトーシス耐性機序の解明とその克服

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470161
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 中澤 眞平 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (90090034)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 合井 久美子 山梨大学, 医学部附属病院, 助手 (70324192) ; 犬飼 岳史 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (30293450) ; 杉田 完爾 山梨大学, 医学部附属病院, 講師 (60138055)
• Keywords: 白血病 / アポトーシス / 細胞傷害因子 / Philadelhia染色体陽性白血病 / 11q23転座型白血病 / T細胞型急性リンパ性白血病 / 造血因子 / STI571

Research Abstract

白血病に対する同種造血幹細胞移植のGVL効果は、細胞傷害T細胞に表出される細胞傷害因子を介することは明らかであるが、実際のEffector因子に関しては不明な点が多い。これまでにPhiladelphia染色体(Ph1)陽性白血病は細胞傷害因子のTRAILに感受性を示す一方でFasLに耐性であり、昨年の本研究で11q23転座型白血病がTRAIL耐性であることを明らかにした。そこで11q23転座型白血病細胞株のFasL感受性を検討したところ、9株のうち6株でFas発現を認めたが2株が弱いFasL感受性を示したのみで残りの株は耐性であり、受容体レベル以降での耐性機序も示唆され解析中である。以上のような細胞傷害因子に対する耐性が11q23転座型白血病でGVL効果が弱いことの一因であると考えられ、臨床検体を用いてさらに解析をすすめている。また同様に、T細胞型急性リンパ性白血病(T-ALL)由来細胞株の解析を行い、受容体発現レベルと相関してFasLに高い感受性を示す一方でTRAILに耐性を示すことを見い出した。
Ph1陽性白血病では転座に由来するBCR-ABL融合チロシンキナーゼに特異的なinhibitorであるSTI571が臨床応用されているが、昨年までの細胞株を用いた解析からSTI571による細胞周期停止とアポトーシス誘導の効果が造血因子の添加によって相殺されることを明らかにした。今年度はBリンパ球前駆細胞としての形質を有するPh1陽性白血病細胞株KOPN57biを用いて、STI571による細胞周期停止とアポトーシス誘導にIL-7とFlt3-Lが協調的に強い救済効果を示すことを見い出した。シグナル経路ではBCR-ABLはSTAT・MAPK・p70S6Kを活性化する一方でIL-7とFlt3-Lは協調的にSTAT・MAPK・p70S6K・Aktを活性化し、ともにCDK4とBimの発現を介して細胞周期とアポトーシスを制御することが判明した。

Research Products

• [Publications] K Uno, T Inukai, K Goi, K Sugita, S Nakazawa, et al.: "TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) frequently induces apoptosis in Philadelphia chromosome-positive leukemia cells"Blood. 101. 3658-3667 (2003)
• [Publications] T Inukai, K Sugita, S Nakazawa, et al.: "Nuclear accumulation of β-cateinin without an additional somatic mutation in coding region of the APC gene in hepatoblastoma from a familial adenomatous polyposis patient"Oncology Reports. 11. 121-126 (2004)