デスモソームの接着制御におけるその分子機能とシグナル伝達:天疱瘡抗体の干渉

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470169
• Research Institution: GIFU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 北島 康雄 岐阜大学, 医学部, 教授 (70111797)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市橋 直樹 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (50283304) ; 市來 善郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30223093) ; 高木 肇 岐阜大学, 医学部, 助教授 (70226752) ; 和泉 智子 岐阜大学, 医学部, 助手 (70324291) ; 江崎 智香子 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (70283306)
• Keywords: ケラチノサイト / シグナル / 自己免疫性水泡症 / デスモソーム / ヘミデスモソーム / 尋常性天疱瘡 / デスモグレイン / 類天疱瘡

Research Abstract

本研究はdesmosome(DS)構成分子の構造と機能の制御機構を、その障害に起因する水疱症である天疱瘡の病態解明と相補的に分子会合・分散機序とシグナル伝達の観点から分子細胞生物学的に解明しようとするものである。以前、尋常性天疱瘡抗体がdesmoglein 3(Dsg3)と結合するとDsg3のリン酸化が惹起され、Dsg3欠損DSが形成されること、また、細胞内カルシウムの一過性上昇とprotein kinase Cの活性化もみられ、さらにPlasminogen activator(PA)の活性化とPA-receptorの発現が起きることを示した。今回は昨年度までに抗体結合後誘導されるPA-receptorの発現が水疱形成性に関与することをレセプターの各種阻害剤を用いて示した(Clin Experiment Dermatol 26:289-295,2001)こと、抗体が分子立体構造阻害的にDS結合を阻害しない(J Invest Dermatol 117:406,2001)こと、Dsg3-ELISAを用いて自己抗体の抗体価の推移と治療薬による臨床効果の経過解析から、尋常性天疱瘡において内服ステロイド治療は抗体が正常化しなくても水疱形成を阻止すること(第23回水疱症研究会2002年10月発表)、さらに抗体結合後のDsg、desmocollin, desmoplakin, p120cateninの分子動態について発表した(Clin Exp Dermatol 27:684-690,2002,Arch Dermatol Res 295:s17-123,2003)。一方、別な視点からサンフランシスコ大学皮膚科のSergei Grando教授と共同研究によって、培養角化細胞においてアセチルコリン受容体が細胞接着制御に関与すること(Life Science 72:2081-2085,2003,Exp Cell Res 2004,in press)、天疱瘡IgGとメチルプロドニゾロンがその接着分子発現関して逆に作用すること(J Biol Chem 279:2135-2146,2004)を報告した。加えて細胞骨格との関連性から先天性表皮水疱症のケラチン変異を検索し新しい変異と臨床症状の関連性を研究した(J Dermatol 29:136-145,2002,J Invest Dermatol 121:482-485,2003。

Research Products

• [Publications] Nguyen VT, Chemyavsky AI, Arredondo J, Kitajima Y, et al.: "Synergistic control of epithelial cell adhesion through muscarinic and nicotimic subtypes of cholinergic receptors"Exp Cell Res. in press. (2004)
• [Publications] Nguyen VT, Anedondo J, Chernyavsky AI, Kitajima Y, et al.: "Pemphigus vulgaris IgG and methylprednisolone exhibit reciprocal effects on keratinocytes"J Biol Chem. 279・3. 2135-2146 (2004)
• [Publications] Nguyen VT, Arredondo J, Chernyavsky AI, Kitajima Y, et al.: "Keratinocyte acetylcholine receptors regulate cell adhesion"Life Sciences. 72. 2081-2085 (2003)
• [Publications] Kitajima Y: "Current and prospective understanding of clinical classification, pathomechanisms and therapy in pemphigus"Arch Dermatol Res. 295. S17-S23 (2003)
• [Publications] Gu LH, Kim SC, Ichiki Y, Park J, Nagai M, Kitajima Y: "An unusual frameshift and delayed termination codon mutation in keratin 5 causes a novel type of epidermolysis bullosa simplex with migratory circinate erythema"J Invest Dermatol. 121. 482-485 (2003)
• [Publications] 北島 康雄: "先天性表皮水疱症"小児科診療. 66. 123-127 (2003)
• [Publications] 北島 康雄: "皮膚疾患最新の治療2003-2004:分担執筆 角層下膿疱症"南江堂. 106 (2004)