精神疾患において向精神薬反応性を決定する遺伝子の検討

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470198
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (40281480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太田 龍朗 名古屋大学, 医学部, 教授 (00109323) ; 内藤 宏 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (00247644) ; 岩田 仲生 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (60312112) ; 澤田 誠 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10187297)
• Keywords: 遺伝子 / 精神障害 / 薬物反応性 / 多型

Research Abstract

・我々が見出した5-HT2C上のCys23Ser多型は我々も含めた多くの研究者により多くの関連研究がなされ、Clozapine反応性、双極性障害との関連などが報告されているが、今回、本多型が受容体機能にどの様な影響を与えるかを、培養細胞を用いた機能解析を行った。その結果、本多型が受容体の活性型を増加させ、その結果脱感作が起こりやすくなっていることを明らかにした。
・精神分裂病との関連を見出した5-HT5A受容体遺伝子上Pro15Ser多型に関して培養細胞を用いた機能解析を行った。その結果、のBmaxがSerはProの半分近くまで低下していた。さらに、未だ不明の点の多い5-HT5A受容体の性質としては、抗精神病薬に対する親和性はHaloperidol, Sulpirideには親和性が低く、非定型抗精神病薬と比較的高い親和性を示した。また、他の5-HT受容体に比して、本受容体は5-HTに対する親和性が低く、5-HT刺激に対する反応性も弱いことが明らかになった。
・5HT2Bで見出されたアミノ酸置換のうちひとつは覚醒使用障害およびと関連を示す結果を得た。この結果に基づき特許申請中であり、現在、本多型が受容体機能に与える影響について検討中である。
・新たな多型同定においては、5-HT3,4受容体遺伝子上に新規の多型を見出し、現在、精神分裂病、気分障害との関連を解析中である。
・抗精神病薬であるリスペリドンとその反応性を精神分裂病患者で検討し、同時に遺伝子を採取し、5-HT2a, D2,COMT遺伝子多型との関連を検討した。その結果、D2受容体遺伝子多型との関連を見出した。

Research Products

• [Publications] Iwata N, N.Ozaki, T.Inada, Goldman D: "Association of a 5-HT5A receptor polymorphism, Pro15Ser, to schizophrenia"Molecular Psychiatry. 6(2). 217-219 (2001)
• [Publications] Ebisawa T, Uchiyama M, et al.: "Association of structural polymorphisms in the human period3 gene with delayed sleep phase syndrome"EMBO Rep. 2(4). 342-346 (2001)
• [Publications] Imamura K, Sawada M, et al.: "Activation mechanism of brain microglia in patients with diffuse neurofibrillary tangles with calcification : a comparison with Alzheimer disease"Alzheimer Dis Assoc Disord. 15(1). 45-50 (2001)
• [Publications] Hatsuda S, Sugita S, et al.: "Inhibition of K(+)-evoked release of rat striatal 5-hydroxytryptamine by an atypical antidepressant : trazodone"Neuropsychobiology. 44(2). 103-107 (2001)
• [Publications] 尾崎紀夫: "精神疾患の分子遺伝学的研究:ヒトゲノム計画完遂を目前にひかえて"精神神経学雑誌. 103. 532-537 (2001)