精神疾患において向精神薬反応性を決定する遺伝子の検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470198
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (40281480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太田 龍朗 名古屋大学, 医学部, 教授 (00109323) ; 内藤 宏 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00247644) ; 岩田 仲生 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (60312112) ; 澤田 誠 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10187297)
• Keywords: 遺伝子 / 精神障害 / 薬物反応性 / 多型

Research Abstract

統合失調症、気分障害、覚醒剤使用障害、不安障害をはじめとする精神障害患者の遺伝子を収集し、候補遺伝子の解析にあたった。その際、平成13年に本学倫理審査委員会の承認に基づき、全対象からは口頭と文書による説明を行い、文書での同意を得て行った。
統合失調症、気分障害、覚醒剤使用障害、不安障害等の精神障害患者の遺伝子を収集し、これら精神障害の病態生理と関係しているとの証左があり、かつまた治療薬剤である向精神薬の標的である5-HT系およびGABA系を候補遺伝子としてこれら遺伝子上の多型同定、多型が産物与える影響を検討し、各精神障害との関連解析を行った。また、抗精神病薬であるrisperidone反応性と遺伝子多型との関連に関する薬理遺伝学的検討を行った。
その結果、5-HT5A遺伝子上のアミノ酸置換が統合失調症との関連を報告しているが、本多型がもたらす機能的変化を明らかにした。また、5-HT3A,4受容体5HTTおよびGABA、受容体遺伝子上にも新たに、多数の多型を同定し、関連解析を行った。このうち、5-HT4受容体遺伝子上の多型を用いてHaplotype解析を行ったところ、覚醒剤使用障害および統合失調症との関連が示唆された。5-HTT多型は家族性に発症し、薬物反応性の不良な強迫性障害患者に特異的に見られた。また、薬理遺伝学的検討では、risperidoneによる不安・抑うつ効果とDRD2上の-141delCとthe Taq I A haplotypeとの有意な関連が認められた。

Research Products

• [Publications] Noda M, Ozaki N, et al.: "Recombinant human serotonin 5A receptors Stably expressed in C6 glioma cells couple to multiple signal transduction pathways"Journal of Neurochemistry. 84. 222-232 (2003)
• [Publications] Iwase T, Ozaki N, et al.: "Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders"Psychiatry Res. 109(2). 121-128 (2002)
• [Publications] Hirano S, Ozaki N, et al.: "Evaluating the state dependency of the Temperament and Character Inventory dimensions in patients with major depression"J Affect Disord. 69(1-3). 31-38 (2002)
• [Publications] Suzuki, T, Ozaki, N et al.: "Association of Novel Genetic Variants in the Serotonin 5-HT4 Receptor Gene (HTR4) with Japanese Schizophrenia"Am J Med Genet. (In press).
• [Publications] Okada, M, Ozaki, N et al.: "Pepstatin A Induces Microglial Extracellular Acidification Distinct from Aspartic Protease Inhibition"GLIA. (In press).
• [Publications] Yamanouchi, Y, Ozaki, N et al.: "Effects of DRD2, 5-HT2A, and COMT Genes on Risperidone Treatment Response"The Pharmacogenomics Journal. (In press).
• [Publications] Ozaki, N(分担執筆): "Recent Advances in the Research of Mood Disorder in Japan"Elsevier. 212 (2002)