サイトカイン受容体による造血細胞の接着・増殖・細胞死調節シグナル伝達の統合機構

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470201
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 晃 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助手 (00281717)
• Keywords: Erythropoietin / IL-3 / シグナル伝達 / CrkL / Lyn / Integrin / Rac

Research Abstract

赤芽球系造血細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)の受容体は、JAK2やLyn等のチロシンキナーゼの活性化を介してSTAT5の活性化をもたらす以外に、アダプター蛋白CrkLおよびCrkLと結合するRasファミリーのGEFであるC3Gとを介して、Ras/MAPキナーゼ経路の活性化とともに、β1インテグリンを介して造血細胞の細胞接着の亢進をもたらすことを、私達はこれまでに示してきた。今回の研究では、C3Gにより活性化される事が知られているRasファミリーのRap1に関して検討を行い、EpoやIL-3の刺激によりCrkL/C3G経路を経てRap1が造血細胞内で一過性に活性化され、β1インテグリンを介した細胞接着を誘導するを明らかにした。また、インターフェロンαによってもCrkL依存性にRap1が活性化されることを見出した。さらにEpo受容体によるCrkLの活性化機構を検討し、CrkLがチロシンリン酸化されたEpo受容体にSH2領域を介して結合し、やはりEpo受容体に結合するLynによりチロシンリン酸化されることを見出した。また、Rhoファミリーの低分子量GTPaseに関しても検討を行い、EpoやIL-3の刺激により、RacがPI3キナーゼに依存して活性化され、Erk/Elk-1経路の活性化に重要な役割を果たすことを見出した。以上の結果より、種々のサイトカインはRap1やその他の低分子量GTPaseを活性化することにより、造血前駆細胞の細胞接着や増殖の調節制御に重要な役割を果たすことが示された。

Research Products

• [Publications] Arai A, Nosaka Y, Kanda E, Yamamoto K, Miyasaka N, Miura O: "Rapl Is Activated by Erythropoietin or Interleukin-3 and Is Involved in Regulation of beta 1 Integrin-mediated Hematopoietic Cell Adhesion"J Biol Chem. 276. 10453-10462 (2001)
• [Publications] Arai A, Kanda B, Nosaka Y, Miyasaka N, Miura O: "CrkL Is Recruited through Its SH2 Domain to the Erythropoietin Receptor and Plays a Role in Lyn-mediated Receptor Signaling"J Biol Chem. 276. 33282-33290 (2001)
• [Publications] Nosaka Y, Arai A, Kanda E, Akasaki T, Sumimoto H, Miyasaka N, Miura O: "Rac is activated by tumor necrosis factor alpha and is involved in activation of Erk"Biochem Biophys Res Commun. 285. 675-679 (2001)
• [Publications] Lekmine F, Sassano A, Uddin S, Majchrzak B, Miura O, et al.: "The CrkL Adapter Protein Is Required for Type I Interferon-Dependent Gene Transcription and Activation of the Small G-Protein Rap1"Biochem Biophys Res Commun. 291. 744-750 (2002)
• [Publications] Arai A, Kanda E, Miura O: "Rac is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. (in press). (2002)