膵癌の神経浸潤機構の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470258
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 真辺 忠夫 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80127141)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 幹則 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20305551) ; 岡田 祐二 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10305550) ; 竹山 廣光 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00216946) ; 沢井 博純 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40336681) ; 船橋 整 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10347411)
• Keywords: 膵癌 / 神経浸潤 / GDNF / RET / インテグリン / チロシンキナーゼ

Research Abstract

「膵癌の神経浸潤機構の解明」についてこれまでに我々が得た結果を以下に報告する。
1.臨床検体における免疫染色では、膵内神経叢、腹腔神経叢においてGDNF、RETの発現を認めており、膵および膵周囲神経組織からのGDNF分泌を証明した。
2.GDNF-RETを介したシグナル伝達経路における転写因子NF-κBの役割を検討した。
(1)Proteasome inhibitorであるMG-132の作用により、膵癌細胞のproliferationはMG-132の濃度依存性に減弱した。
(2)細胞外マトリックスへの膵癌細胞の浸潤能とNF-κB活性は、GDNF刺激により亢進した。MG-132の存在下、あるいはI-κBαM vectorを遺伝子導入した状態では、膵癌細胞の浸潤能とNF-κB活性は有意に抑制され、GDNF刺激によっても抑制されたままであった。
(3)GDNFは、Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3-K)が関与するシグナル伝達経路を介してMatrix metalloproteinase-9の発現・活性を亢進させることによっても、膵癌細胞の運動・浸潤能を亢進させている可能性が示唆された。
これらの結果は、膵癌の好神経進展性を考える上で、新しい重要な考え方であり、膵癌の神経浸潤の機序解明に大きな進展をもたらすものと考える。特に、NF-κBの活性を遺伝子導入により抑制、さらには膵癌細胞の浸潤能までも抑制できたことは、根治が極めて難しい膵癌の今後の補助療法治療に、遺伝子治療が大きな効果をもたらす可能性があることが示唆されたものと考える。

Research Products

• [Publications] Tadao Manabe: "Effects of whisky on plasma gastrin and cholecystokinin in young adult men"Journal of International Medical Research. 31. 210-214 (2003)
• [Publications] Tadao Manabe: "Effect of galanin on plasma glucose, insulin and pancreatic glucagon in dogs"Journal of International Medical Research. 31. 126-132 (2003)
• [Publications] Yuji Okada: "Glial cell-derived neurotrophic factor upregulates the expression and activation of matrix metalloproteinase-9 in human pancreatic cancer"Surgery. 134. 293-299 (2003)
• [Publications] Hitoshi Funahashi: "Alteration of integrin expression by glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF) in human pancreatic cancer cells"Pancreas. 27. 190-196 (2003)
• [Publications] Hitoshi Funahashi: "Invasion system of pancreatic cancer : enhancement of integrin expression by glial cell lined-derived neurotrophic factor(GDNF)"Proceedings of the 38th Congress of the European Society for Surgical Research. 109-114 (2003)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Expression of integrins in intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas as an indicator of malignancy"Pancreas. 28. 20-24 (2004)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Interleukin-1α enhances integrinα6β1 expression and metastatic capability of human pancreatic cancer"Oncology. 65. 167-173 (2003)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Expression and prognostic roles of integrins and interleukin-1 receptor type I in patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas"Digestive Diseases & Sciences. 48. 1248-1250 (2003)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Multiple primary cancers of the duodenum and sigmoid colon : report of two cases."Digestive Diseases & Sciences. 48. 1268-1272 (2003)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Tumor-forming pancreatitis diagnosed preoperatively as intraductal papillary-mucinous tumor : report of a case"Pancreas. 26. 207-210 (2003)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Immunohistochemical analysis of intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas"Proceedings of the 38th Congress of the European Society for Surgical Research. 181-184 (2003)
• [Publications] 沢井 博純: "癌転移-基礎と臨床アップデート-膵臓転移・浸潤に対するIL-1αの影響(Interleukin-1α enhances integrin expression and metastatic and invasive behavior of pancreatic cancer)"日本臨床. 61. 607-611 (2003)
• [Publications] 沢井 博純: "膵癌におけるInterleukin-1αによるインテグリン発現の増強と転移能の関係"日本消化器外科学会雑誌. 35. 582-589 (2002)
• [Publications] 沢井 博純: "Interleukin-1αによるヒト膵癌細胞株におけるインテグリン発現変化"膵臓. 17. 172-174 (2002)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Alteration of integrins by interleukin-1α in human pancreatic cancer cells"Pancreas. 23. 339-405 (2002)
• [Publications] Hirozumi Sawai: "Expression of integrins in a patient of cancer tissue of the Vater's ampulla complicated by pancreas divisum"European Journal of Gastroenterology & Hepatology. (in press).
• [Publications] Yoichi Matsuo: "Enhanced angiogenesis due to inflammatory cytokines from pancreatic cancer cell lines and relation to metastatic potential"Pancreas. (in press).
• [Publications] Hiroki Takahashi: "Glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF) enhances nuclear factor-κB activity and invasive potential in human pancreatic cancer cells"Pancreas. (in press).
• [Publications] Masaki Sakamoto: "MT-21 inhibits the cell growth and invasiveness through AP-1 in pancreatic cancer cell lines"Nagoya Medical Journal. (in press).
• [Publications] Masaaki Azuma: "The relationship between expression of smad protein and proliferation enhancement in pancreatic cancer cells through TGF-β signaling pathway"Nagoya Medical Journal. (in press).