抗がん剤感受性遺伝子の同定と診断、治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470336
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 内藤 誠二 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40164107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横溝 晃 九州大学, 大学病院, 助手 (60346781) ; 奥村 幸司 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40325519) ; 古賀 寛史 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (20271108) ; 角田 俊之 九州大学, 大学病院, 医員
• Keywords: 尿路性器癌 / 薬剤耐性 / IP_3R1 / 耐性克服 / マイクロアレイ / 抗癌剤 / シスプラチン / 膀胱癌

Research Abstract

膀胱癌細胞株において、マイクロアレイ解析で親株とシスプラチン耐性株との間に発現の差を認める遺伝子の中からInositol 1,4,5-triphosphate (IP_3) receptor type1 (Ip_3R1)遺伝子を同定したIP_3R1は小胞体膜上に位置し細胞質内Ca濃度を調節するとともにアポトーシスを誘導する。シスプラチン耐性株T24/DDP10では、IP_3R1を強発現させシスプラチン刺激を加えると、アポトーシスが誘導された。細胞内Ca濃度の上昇のみでもアポトーシスは誘導された。またsi-RNAの手法によりIP_3R1を発現抑制するとアポトーシスを抑制し、Caのキレート剤にてもアポトーシスを抑制した。これらの結果より細胞内Ca濃度を調節するIP_3R1はアポトーシスの誘導に関連していることが示唆された。またMTSアッセイでは、IP_3R1の発現とCa濃度の上昇により耐性株のシスプラチンに対する感受性を上昇させ、IP_3R1の発現抑制とCa濃度の低下により親株のシスプラチンに対する感受性を低下させた。以上より膀胱癌のシスプラチン耐性獲得のメカニズムはIP_3R1の発現抑制により、アポトーシスに対し抵抗性になることによる可能性が示唆された。シスプラチンによる加療を行った臨床検体における治療前後のIP_3R1の発現パターンを解析した。結果をもとに、将来的には抗癌剤耐性化予測因子としての活用や、IP_3R1の強発現またはCaによるシスプラチン耐性癌の治療への応用を考えている。

Research Products

• [Publications] Tasaka S, Naito S, et al.: "Synthesis and structure-activity analysis of novel dihydropyridine derivatives to overcome multidrug resistance."Biooreg Meg Chem Lett. 12. 275-277 (2001)
• [Publications] Migita T, Naito S, et al.: "Low expression of p27(Kip1) is associated with tumor size and poor prognosis in patients with renal cell carcinoma"Cancer. 94. 973-979 (2002)
• [Publications] Tada Y, Naito S, et al.: "Increased expression of multidrug resistance-associated proteins in bladder cancer during clinical course and drug resistance to doxorubicin"Int.J.Cancer. 98. 630-635 (2002)
• [Publications] Migita T, Naito S, et al.: "The accumulation of angiostatin-like fragments in human prostate carcinoma."Clin Cancer Res.. 7. 2750-2759 (2002)
• [Publications] Tsunoda T, Naito S, et al.: "A novel mechanism of nuclear factor kappaB activation through the binding between inhibitor of nuclear factor-kappaBalpha and the processed NH(2)-terminal region of Mig-6."Cancer Res.. 62. 5668-5671 (2002)
• [Publications] Tada Y, Naito S, et al.: "The association of death-associated protein kinase hypermethylation with early recurrence in superficial bladder cancers."Cancer Res.. 62. 4048-4053 (2002)
• [Publications] Haviv YS, Naito S, et al.: "Adenoviral gene therapy for renal cancer requires retargeting to alternative cellular receptors."Cancer Res.. 62. 4273-4281 (2002)
• [Publications] Masuda K, Naito S, et al.: "Downregulation of Cap43 gene by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein in human renal cancer cells."Int J Cancer 105(6) : 803-810,2003. 105(6). 803-810 (2003)
• [Publications] Yusui K, Naito S, et al.: "Alteration in copy numbers of genes as a mechanism for acquired drug resistance."Cancer Res.. 64. 1403-1410 (2004)