網膜虚血におけるミトコンドリアの役割とその調節因子の分子機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470366
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 柏井 聡 京都大学, 医学研究科, 助教授 (50194717)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田辺 晶代 京都大学, 医学研究科, 助手 (80243020) ; 高木 均 京都大学, 医学研究科, 講師 (70283596)
• Keywords: 細膜 / 虚血 / グルタミン酸 / 神経細胞死 / 神経保護 / ミトコンドリア

Research Abstract

本研究は、網膜虚血における、神経細胞死の機構の解明および、その制御を目的としとおり、特に神経細胞死におけるミトコンドリアの役割に注目して研究を行っている。網膜虚血における神経細胞死にはNMDA受容体を介したグルタミン酸毒性の関与が知られているが、我々はラット胎児の網膜初代培養細胞におけるグルタミン酸毒性のモデルを用いて、以下に示すような結果を得た(Invest Ophtalmol Vis Sci. 42:s750,2001)。ミトコンドリアのATP依存性カリウムチャンネル(以下Mit K (ATP))のオープナーとして知られるディアゾキシドが、グルタミン酸毒性に対して容量依存性に保護効果を示し、この保護効果はMit K(ATP)のブロッカーである5HDより阻害された。また神経細胞のグルタミン酸毒性において重要な働きを持つことが知られる、一酸化窒素(NO)による神経細胞毒性に対してもディアゾキシドは保護効果を示した。このNOに対する保護効果の実験では、ディアゾキシドはNOによる神経細胞毒性に対しては保護効果を示す一方、NOと活性酸素が同時に存在すると保護効果を発揮できず、ディアゾキシドの保護効果が、NMDA受容体刺激によりミトコンドリアで生成されることが知られている、活性酸素の生成を抑えることであることが示唆された。さらに我々は、グルタミン酸投与に伴う、ミトコンドリア膜電位の変化を調べ、ディアゾキシドがグルタミン酸投与に伴うミトコンドリア膜電位の脱分極を抑制することを、明らかにした。これら一連の結果により、神経細胞のグルタミン酸毒性におけるミトコンドリア、特にMit K(ATP)の関与が明らかになり、新たな神経保護の可能性が見い出された。