糖尿病網膜症の発症進展械序および治療に関する分子生物学的研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470369
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 石橋 達朗 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30150428)
• Keywords: VEGF / KDR / インスリン抵抗性 / PPARγ / pioglitazone / MAP kinase

Research Abstract

網膜における血管内皮増殖因子vascular endothelial growth factor(VEGF)の発現亢進に、早期糖尿病網膜では後期グリケーション終末産物(advanced glycation endproducts : AGEs)、進行期には低酸素が関与することを明確にした。さらに、VEGFの作用発現は内皮細胞における受容体発現量に依存すること、糖尿病の罹病期間とともに網膜血管内皮細胞での受容体(KDR)発現が亢進していることを明らかにした。これらを背景として、既に糖尿病治療薬として用いられている薬剤のなかで、さらにVEGFとその受容体システムを分子標的としうる薬剤の可能性について検討を加えた。
チアゾリジン系薬剤であるピオグリタゾンは、骨格筋などの標的器官でインスリン抵抗性を改善する。その作用機序として、核内受容体であるPPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ)に結合することによって、TNF-αの産生低下をもたらすことがあげられる。我々は、網膜血管内皮細胞がPPAR-γを発現していることを確認し、PPAR-γリガンドの網膜症に対する効果について、ni vito, in vivoの系を用いて検討した。その結果ピオグリタゾンは、VEGF刺激による網膜血管内皮細胞のMAPキナーゼの活性化を阻害し、増殖能を有意に抑制した。同様に内皮細胞の遊走能・管腔形成能に対しても阻害作用を示した。さらにピオグリタゾンの硝子体内投与は、マウスの酸素負荷網膜症モデルにおいて、硝子体内に発芽する新生血管の形成を有意に抑制した。
以上よりPPAR-γリガンドは、網膜症の病態形成に重要なVEGFとその受容体システムを標的とすることによって、網膜症に対して単なる血糖コントロール以上の効果をもたらすことが示唆された。

Research Products

• [Publications] Yoshikawa H et al.: "The suppressive effect of tecogalan sodium on in vitro angiogenesis via the neriendothelial proteolytic activities"Ophthalmic Res. 32(6). 261-269 (2000)
• [Publications] Okada Y et al.: "Increased Expression of Angiotensin-converting Enzyme in Retinas of Diabetic Rats"Jpn J Ophthalmol. 45(6). 585-591 (2001)
• [Publications] Kuwano M et al.: "Angiogenesis factors"Intern Med. 40(7)(Review). 565-572 (2001)
• [Publications] Yamanaka I et al.: "Differential expression of major gap junction proteins, connexins 26 and 32, in rat mammary glands during pregnancy and loctation"Histochem Cell Biol. 115(4). 277-284 (2001)
• [Publications] Murata T et al.: "Response of experimental retinal neovascularization to thiazolidinediones"Arch Ophthalmol. 119(5). 709-717 (2001)
• [Publications] Hisatomi T et al.: "Relocalization of apoptosis-inducing factor in photoreceptor apoptosis induced by retinal detachment in vivo"Am J Pathol. 158. 1271-1278 (2001)
• [Publications] Sakamoto T et al.: "Tissue factor increases in the aqueous humor of proliferative diabetic retinopathy"Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 239(11). 865-871 (2001)
• [Publications] Oshima Y et al.: "Prevalence of age related maculopathy in a representative japanese population : the Hisayama study"Br J Ophthalmol. 85(10). 1153-1157 (2001)
• [Publications] Ishibashi T: "Eye and pathologic angiogenesis"Fukuoka Igaku Zasshi. 91(11)(Review). 277-283 (2001)