ヒトT細胞白血病ウイルスI型感染シェーグレン症候群発症予知の遺伝子診断と発症阻止

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557042
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 江口 勝美 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30128160)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 右田 清志 国立病院長崎医療センター, 臨床研究センター免疫研究部, 部長 (60264214) ; 中村 龍文 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00198219) ; 熊谷 俊一 神戸大学, 医学部, 教授 (00153346)
• Keywords: HTLV-I / HTLV-I tax / シェーグレン症候群 / アポトーシス / ミトコンドリア

Research Abstract

目的
HTLV-I taxはHTLV-I感染によるシェーグレン症候群(Sjogren's syndrome : SS)発症の中心的役割をはたしている。HTLV-I感染によるSS発症機序を検討するために、HTLV-I taxの抗アポトーシス分子機序を検討した。
方法
HTLV-I tax遺伝子導入細胞であるJPX-9細胞を用い、種々のアポトーシス刺激を加え、HTLV-I taxの抗アポトーシス分子機序をDNA断片化、caspase活性化、ミトコンドリア膜電位低下、Bcl-2関連蛋白発現の検討で評価した。
結果
Taxが発現したJPX-9細胞は、受容体依存性アポトーシス刺激(抗Fas抗体、TRAIL)および受容体非依存性アポトーシス刺激(PDTC、etoposide、staurosporine)に対して抵抗性を示し、caspase活性化とDNA断片化はHTLV-I tax発現により有意に抑制された。HTLV-I taxのアポトーシス抵抗性はミトコンドリア依存性に誘導され、上述のアポトーシス刺激におけるミトコンドリア膜電位の低下は抑制された。しかしながらHTLV-I tax発現の有無でのBcl-2、Bcl-xL、Bax発現に差異は認めなかった。
考察
HTLV-I taxはT細胞の活性化誘導型細胞死を抑制し、この事象はサイトカインや自己抗体の産生を促すことでSSの発症に関与すると考えられた。HTLV-I taxはミトコンドリアに作用するが、今回の検討では標的分子を同定することはできなかった。今後はcDNA arrayでの標的分子のin vitroでの同定やSS症例血球細胞を用いての評価を行い、HTLV-I感染SSの発症に関与する遺伝子群の同定を試みる。

Research Products

• [Publications] Nakashima K: "Protection of mitochondrial perturbation by human T-lymphotropic virus type 1 tax through induction of Bcl-xL expression"J Lab Clin Med. 142(5). 341-347 (2003)
• [Publications] Ida H: "Granzyme B leakage-induced cell death : a new type of activation-induced natural killer cell death"Eur J Immunol. 33(12). 3284-3292 (2003)
• [Publications] Miyashita T: "Akt is an endogenous inhibitor toward tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-mediated apoptosis in rheumatoid synovial cells"Biochem Biophys Res Commun. 312(2). 397-404 (2003)
• [Publications] Ida H: "Increased levels of interleukin-18 (IL-18) in patients with systemic lupus erythematosus : Comment on the article by Shibatomi et al., Reply to the editor"Arthritis Rheum. 45(5). 1411-1412 (2002)
• [Publications] Migita K: "Association of subacute cutaneous lupus erythematosus in rheumatoid arthritis patient with Sjogren's syndrome"Mod Rheumatol. 12(4). 354-356 (2002)
• [Publications] Kawakami A: "Modulation of the expression of membrane-bound CD54 (mCD54) and soluble form of CD54 (sCD54) in endothelial cells by glucosyl transferase inhibitor : possible role of ceramide for the shedding of mCD54"Biochem Biophys Res Commun. 296(1). 26-31 (2002)
• [Publications] Kawakami A: "Involvement of apoptotic cell death in autoimmune diseases"Med Electron Microsc. 35(1). 1-8 (2002)
• [Publications] Kambara C: "Increased sialyl Lewis(x) antigen-positive cells mediated by HTLV-1 infection in peripheral blood CD4(+) T lymphocytes in patients with HTLV-1-associated myelopathy"J Neuroimmunol. 125(1-2). 179-184 (2002)
• [Publications] Fujimoto T: "Up-regulation of interleukin-12 receptor expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis"J Neurol Sci. 196(1-2). 21-26 (2002)
• [Publications] Kamachi M: "Regulation of apoptotic cell death by cytokines in a human salivary gland cell line : distinct and synergistic mechanisms in apoptosis induced by tumor necrosis factor α and interferon γ"J Lab Clin Med. 139(1). 13-19 (2002)
• [Publications] Yonetsu K: "Sonography as a replacement for sialography for the diagnosis of salivary glands affected by Sjogren's syndrome"Ann Rheum Dis. 61(3). 276-277 (2002)
• [Publications] Eguchi K: "A poptosis in autoimmune diseases"Internal Med. 40(4). 275-284 (2001)
• [Publications] Hamasaki S: "Resistance of CD4-positive T lymphocytes to etoposide-induced apoptosis mediated by upregulation of Bcl-xL expression in patients with HTLV-I-associated myelopathy"J Neuroimmunol. 117. 143-148 (2001)
• [Publications] Kawakami A: "Role of HTLV-I infection in the pathogenesis of Sjoren's syndrome and rheumatoid arthritis"Mod Rheumatol. 11(2). 87-90 (2001)
• [Publications] 江口勝美: "Sjogren症候群"医学の歩み. 別冊. 84-89 (2003)
• [Publications] 西浦義博: "セレクチンリガンド・クロスリンキングによるHTLV-I感染細胞におけるTh1/Th2関連因子の変化とHTLV-I tax発現の亢進"神経免疫学. 11(1). 110 (2003)
• [Publications] 江口勝美: "HTLV-I感染とリウマチ性疾患"リウマチ科. 27(3). 238-246 (2002)
• [Publications] 江口勝美: "特集リウマチ性疾患とウイルスHTLV-I感染とリウマチ性疾患"リウマチ科. 27(3). 238-246 (2002)
• [Publications] 江口勝美: "厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業自己免疫疾患に関する調査研究平成14年度総括・分担研究報告書"厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業自己免疫疾患に関する調査研究班. 8 (2003)
• [Publications] 江口勝美: "シェーグレン症候群の基礎と臨床"医薬ジャーナル社. 10 (2003)
• [Publications] 中村龍文: "厚生科学研究費補助金免疫性神経疾患に関する調査研究平成14年度総括・分担研究報告書"厚生科学研究費補助金免疫性神経疾患に関する調査研究班. 3 (2003)