肝細胞増殖因子の難治性循環器疾患治療への応用;分子機構解明と各種疾患治療の可能性の探索

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557065
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40291439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 泰地 睦夫 住友製薬(株), 総合研究所, 主任研究員 ; 松本 邦夫 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90201780)
• Keywords: HGF / 動脈硬化 / 血管新生 / 遺伝子治療学 / ビュルガー病

Research Abstract

肝細胞増殖因子(HGF)が多様な生物活性を下すことを報告してきたが、我々は本年度は、1)虚血による局所HGF産生低下と閉塞性動脈硬化症発症への関与; 2)閉塞性動脈硬化症や心筋梗塞に対してHGFによる血管新生が有用な治療であること; 3)HGFの抗線維化作用の分子機構と治療への応用、などを明らかにした。これらの結果は、現在心筋梗塞や閉塞性動脈硬化症などの難治性循環器疾患の有効な治療が乏しいことを考えると、サイトカインテラピーとしてのHGFの利用は重要である。
HGF遺伝子によるヒト遺伝子治療臨床研究は、2001年6月より日本で始めての循環器疾患の遺伝子治療として開始された。また、本計画はHGF遺伝子を用いた治療としては世界で始めてである。現在までに6人の閉塞性動脈硬化症およびビュルガー病患者にヒトHGF遺伝子を投与した。前例で、血管造影で有意な血管陰影の増強が確認される一方、全例で0.1以上のABI改善もしくは疼痛の改善においてもVASスケールで1cm以上の改善を認めている(Efficacy rate=100%)。一方で、VEGF遺伝子治療で見られた投与部位の浮腫は認められなかった。現在までの成績では、VEGF遺伝子治療より有効性が高く、安全性に優れる可能性が示されつつある。また、HGF遺伝子治療の特性として、1)血管壁局所でのHGF産生低下(Hypertension 1997)、2)VEGFより強力な血管新生作用(Circulation 1999)、3)抗線維化作用(Circulation 2000)、があり、今後マルチセンター試験での結果が期待される。

Research Products

• [Publications] Taniyama Y, Morishita R, Aoki M, Nakagami H, Yamamoto K, Yamazaki K, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T.: "Therapeutic anglogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hind limb ische models : preclinical study for treatment of peripheral arterial disease"Gene Therapy. 8. 181-189 (2001)
• [Publications] Yamamoto K, Morishita R, Hayashi S, Matsushita H, Nakagami H, Moriguchi A, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T.: "Contribution of Bcl-2. but not Bcl-xL and Bax, to anti-apoptotic actions of hepatocyte growth factor in hypoxic conditioned human endothellal cells"Hypertension. 37. 1341-1348 (2001)
• [Publications] Hayashi K, Morishita R, Nakagami H, Yoshimura S, Hara A, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T, Sakai N.: "Gene therapy for preventing neuronal death using hepatocyte growth factor : in vivo gene transfer of HGF to subarachnoid space prevents delayed neuronal death in gerbll hippocampal CA1 neurons"Gene Therapy. 8. 1167-1173 (2001)
• [Publications] Morishita R, Sakaki M, Yamamoto K, Iguchi S, Aoki M, Yamasaki K, Matsumoto K, Nakamura T, Lawn R, Ogihara T, Kaneda Y.: "Impairment of collateral formation in Lp(a) transgenic mice : therapeutic anglogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene"Circulation. (in press).
• [Publications] Matsumoto K, Morishita R, Moriguchi A, Tomita N, Aoki M, Sakonjo H, Matsumoto K, Nakamura T, Higaki J, Ogihara T.: "Inhibition of neointima by ACE inhibitor in porcine coronary artery balloon injury model."Hypertention. 37. 270-274 (2001)
• [Publications] Nakagami H, Morishita R, Yamamoto K, Taniyama Y, Aoki M, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Horiuchi M, Ogihara T.: "Mitogenic and anti-apoptotic actions of HGF through ERK, STAT3 and Akt in endothelial cells."Hypertension. 37. 581-586 (2001)
• [Publications] Morishita R, Aoki M, Kaneda Y, Ogihara T.: "Pharmacology & Therapeutics"Alan C.Sartorelli, William C.Bowman, David R.Sibley, Michael J.Curtis. 247 (2001)