覚醒レベル向上を目指した抗てんかん薬の開発に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557069
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 飯沼 一宇 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80004927)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宗形 光敏 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (30312573) ; 横山 浩之 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (40271952) ; 萩野谷 和裕 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00208414) ; 増田 義信 大日本製薬(株), 創薬研究所, 主任研究員
• Keywords: 中枢ヒスタミン / ヒスタミンH1受容体 / ヒスタミンH3受容体 / けいれん / 内因性ヒスタミン / H3受容体阻害薬 / 覚醒反応

Research Abstract

われわれは従来から中枢ヒスタミンがけいれん抑制的に作動すること、これがヒスタミンH1受容体を介することを明らかにしてきた。すなわち、ヒスタミンがH1受容体に結合することによってけいれんが抑制されるという事実である。一方、中枢ヒスタミン神経系には後シナプス性にH1およびH2受容体があるが、前シナプス性にH3受容体があり、ヒスタミン放出を制御している。ヒスタミンがH3受容体に結合するとヒスタミン放出を抑制する。したがってH3受容体阻害薬はヒスタミン放出を促進する。理論的にはH3阻害薬はヒスタミン放出を促し、その結果けいれんを抑制する。
われわれはラットペンチレンテトラゾール(PTZ)キンドリングモデルを用いて内因性ヒスタミンがけいれんを抑制するかを検討した。代表的H3阻害薬clobenpropitを脳室内に投与すると容量依存性にキンドリング形成時間の延長とキンドリングステージの抑制が認められた。この作用はH3促進薬immepipおよびヒスタミン合成酵素HDCの阻害薬FMHによって有意に抑止された。また、FMHと古典的H1阻害薬pyrilamineはPTZキンドリングの発展を抑制した。この結果からH1およびH3受容体を介して内因性ヒスタミンがけいれん防止に作動していることが確認された。
一方、われわれはH3受容体欠損マウスを作成した。このマウスでは全体的活動低下、暗期での体温低下が認められたが、日内リズムは保たれていた。H3受容体阻害薬thioperamideによる覚醒促進に対しては感受性の低下を示した。H3受容体が覚醒反応に対して影響を及ぼしていることが確認され、H3受容体阻害薬が覚醒を保ちながらけいれん抑制作用を持つことが示唆された。

Research Products

• [Publications] Chen Z., Li Z., Sakurai E., Mobarakeh J.I., Ohtsu H., Watanabe T., inuma K., Yanai K.: "Chemical kindling induced by pentylenetetrazol in histamine H1 receptor gene knockout mice (H1KO), histidine decarboxylase-deficient mice (HDC-/-) and mast cell-deficient W/Wv mice"Brain Res.. (In press). (2003)