腫瘍化リンパ球特異抗原(2D7)を標的とした造血器腫瘍の免疫療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557082
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 俊夫 徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川合 重人 中外製薬株式会社, 創薬第2研究所, 研究員 ; 尾崎 修治 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (90314872) ; 安倍 正博 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80263812)
• Keywords: 造血器腫瘍 / モノクローナル抗体 / 免疫療法

Research Abstract

これまでの研究において,抗2D7抗体は主にリンパ系腫瘍細胞に対し細胞傷害を誘導することが明らかになった。そこで,抗2D7抗体が認識する抗原の同定を行ったところ,HLA class Iの一部分であることが明らかとなった。HLA class Iは活性化リンパ球やリンパ系腫瘍細胞に高発現していることから,この結果は本研究で示された抗2D7抗体の選択的作用と一致するものと考えられた。
抗2D7抗体は抗原をクロスリンクするためには2次抗体を必要とすることから,2次抗体が不要でより活性の高い抗体へ改変する目的で,single-chain Fv diabody抗体(2D7-DB)を作製した。2D7-DBは骨髄腫細胞株U266やリンパ腫細胞株Jurkatに対し,単独で強い細胞傷害活性を示した。さらに,患者由来の骨髄腫細胞を用いた検討を行ったところ,同様に細胞傷害が誘導されたが,正常の血液細胞に対する細胞傷害作用は観察されなかった。
次に,リンパ系腫瘍ARH-77細胞を移植した動物モデルを作製し,in vivoにおける2D7-DBの抗腫瘍効果について検討を行った。対照群のマウスは全て50日以内に死亡したのに対し,2D7-DB治療を行ったマウスの約30%が120日以上生存した。以上の結果より,2D7-DB抗体はリンパ系腫瘍に対する抗体医薬として有用である可能性が考えられた。
今後は抗2D7抗体や2D7-DB抗体の抗腫瘍作用のメカニズムについて解析し,HLA class I抗原の役割について検討を進める予定である。さらにリンパ系腫瘍や自己免疫疾患,移植免疫などの分野において,抗2D7抗体の臨床応用へ向けた基礎的検討を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Abe M: "Interleukin-1 beta enhances and interferon-gamma suppresses activin A actions by reciprocally regulating activin A and follistatin secretion from bone marrow stromal fibroblasts"Clin Exp Immunol. 126巻1号. 64-68 (2001)
• [Publications] Hashimoto T: "Superantigens and autoantigens may be involved in the pathogenesis of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma"Int J Hematol. 74巻2号. 197-204 (2001)
• [Publications] Abe M: "Role for macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1beta in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma"Blood. 100巻6号. 2195-2202 (2002)
• [Publications] Abe M: "Potent induction of activin A secretion from monocytes and bone marrow stromal fibroblasts by cognate interaction with activated T cells"J Leukoc Biol. 72巻2号. 947-952 (2002)
• [Publications] Matsumoto T: "Comparative study of incadronate and elcatonin in patients with malignancy-associated hypercalcaemia"J Int Med Res. 30巻3号. 230-243 (2002)
• [Publications] Hashimoto T: "Ability of myeloma cells to secrete macrophage inflammatory protein (MIP)-1a and MIP-1 b correlates with lytic bone lesions in patients with multiple myeloma"Br J Haematol. 125巻1号. 38-41 (2004)