フォソスタチンを用いた腎臓再生医学の確立

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557083
• Research Institution: Institute for Molecular and Cellular Regulation, Gunma University
• Principal Investigator: 小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野島 美久 群馬大学, 医学部, 教授 (90201699)
• Keywords: フォリスタチン / アクチビン / 再生医学 / 尿細管 / アポトーシス / 増殖因子 / 幹細胞 / 上皮細胞

Research Abstract

ラット腎虚血再潅流モデルにおいて、アクチビンの作用点を明らかにするため検討を行った。とくに尿細管再生時に発現することが知られている転写因子の関与について検討した。虚血再潅流後に発現が変化する転写因子を検討したところPax-2の発現が増加することが明らかになった。Pax-2陽性細胞は上皮細胞のマーカーであるサイトケラチンと間葉系細胞のマーカーであるビメンチンの両者を発現しており、尿細管上皮の前駆細胞であると推定された。腎虚血再潅流後にアクチビンを投与するとPax-2陽性細胞は著減し、また逆にフォリスタチンを投与するとPax-2陽性細胞は著増した。また培養尿細管細胞を用いた検討によりアクチビンがPax-2のmRNA発現を増加させた。以上の結果から、アクチビンは尿細管前駆細胞においてPax-2発現を抑制的に調節するとともにPax-2陽性細胞の分化をも抑制的に制御していることが推定された。
腎尿細管細胞におけるアクチビン作用の意義を明らかにするため、尿細管由来の細胞株LLC-PK1細胞を用いて検討を行った。LLC-PK1細胞はアクチビンAとその受容体を発現しており、アクチビンがこの細胞のオートクリン因子であることが明らかになった。外因性にアクチビンAを投与するとLLC-PK1細胞の増殖は抑制された。一方、変異アクチビン受容体遺伝子を導入してアクチビン作用をブロックするとLLC-PK1細胞の増殖スピードは速まった。またアクチビン作用をブロックした細胞ではカドヘリンの発現など上皮細胞としての分化マーカーの発現が低下した。これらの結果から、尿細管細胞においてオートクリン因子アクチビンAは増殖を抑制するとともに分化機能を誘導するように作用していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Maeshima, A., Nojima, Y., Kojima, I.: "Activin A : an autocrine regulator of cell growth and differentiation in renal proximal tubule"Kidney. Int.. 62. 446-454 (2002)
• [Publications] Maeshima, A., Maeshima, K., Nojima, Y., Kojima, I.: "Involvement of Pax-2 in the action of activin A on tubular cell regeneration"J. Am. Soc. Nephrol.. 12. 2850-2859 (2002)