2001 Fiscal Year Annual Research Report
PPARγアンタゴニストによる新規肥満・抗インスリン抵抗性・抗動脈硬化薬の開発
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13557092
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
山内 敏正 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30185889)
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| Keywords | 肥満 / インスリン抵抗性 / PPARγ / 脂肪細胞 / レプチン / チアゾリジン誘導体 / アディポネクチン |
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| Research Abstract |
肥満は、インスリン抵抗性をもたらすとともに、糖尿病・高血圧・脂質代謝異常などの動脈硬化危険因子を増悪させる。さきに私どもは、チアゾリジン誘導体では小さな脂肪細胞が増加し、インスリン抵抗性が改善することを示した。本研究では、高脂肪食下でPPARγの活性を薬剤を用いて抑制するとインスリン抵抗性が改善するかを検討した。HX531はPPARγの拮抗薬であるが、高脂肪食下において体重の増加を抑制する。それに伴い空腹時血糖も改善し、インスリン抵抗性も改善した。HX531を投与したマウスでは非投与群に比べてレプチンが高値であった。また、脂肪細胞は小さなままに止まっていた。チアゾリジン誘導体は新たに脂肪細胞を分化させ、分化したての「小さな細胞」を増加させ、インスリン抵抗性を改善させる。一方PPARγの拮抗薬は肥大化した脂肪細胞に働きレプチンの産生を上げ、結果的にレプチンが食欲抑制あるいはエネルギー代謝の亢進などにより脂肪細胞のサイズを小さくし、インスリン抵抗性の改善をする(J.Clin.Invest., 108 : 1001-1013., 2001、J.Biol.Chem., 276 : 41245-41254.2001)。また、PPARγ欠損マウスやチアゾリジン誘導体を投与したマウスの脂肪細胞で、インスリン感受性ホルモンであるアデイポネクチン遺伝子の上昇を認めた。また、このアデイポネクチンを肥満2型糖尿病のモデル動物に投与すると骨格筋での脂肪酸化が亢進しインスリン抵抗性が改善した(NatVIIreMedidne7 : 941-946, 2001)。
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[Publications] Hara, K., et al.: "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2002)
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[Publications] Tobe, K., et al.: "Increased Expression of SREBP-1 gene in IRS-2(-/-)mice liver"J. Biol. Chem.. 276. 38337-38340 (2001)
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[Publications] Yamauchi.T., et al.: "Replenishment of the fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance in lipoatrophic diabetes and type 2 diabetes"Nature Medicine. 7. 941-946 (2001)
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[Publications] Yamauchi.T., et al.: "The central role of PPARγ in the regulation of insulin sensitivity"J. Clin. Invest.. 108. 1001-1013 (2001)
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[Publications] Yamauchi.T., et al.: "The mechanisms by which both heterozygous PPARγ deficiency and PPARγ agonist improve insulin resistance"J. Biol. Chem.. 276. 41245-41254 (2001)
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[Publications] Miki, H., et al.: "Essential role of IRS-1 and IRS-2 in adipocyte differentiation"Mol. Cell. Biol.. 21. 2521-2531 (2001)
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[Publications] Tsuji, Y., et al.: "Distinct subcellular localization and IRS family proteins associating PI3-kinase activity following insulin stimulation and its functional implications in primary mice adipocytes"Diabetes. 50. 1455-1463 (2001)
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[Publications] Kubota, N., et al.: "Disruption of insulin receptor substrate-2 causes type 2 diabetes due to liver insulin resistance and lack of compemsatory β cell hyperplasia"Diabetes. 49. 1880-1889 (2000)
