生体材料評価系としてのストレスシグナル伝達系の開発と応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557150
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 武田 弘資 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10313230)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 一條 秀憲 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00242206)
• Keywords: 生体材料 / ストレス / シグナル伝達 / MAPキナーゼ

Research Abstract

本研究は、炎症性サイトカインや様々な物理化学的ストレス刺激によって活性化され、細胞の生と死の制御に非常に重要なシグナルを伝達しているストレスシグナル伝達系に注目し、生体材料適合性・安全性の新たな評価系としてこの伝達系の活性化を指標とすることにより、医用生体材料の生体適合性・安全性の迅速かつ高感度な判定方法を全く新しい観点から構築することを目的としている。ストレスシグナル系、とくにMAPキナーゼ系を構成する分子群については、われわれをはじめ多くのグループがノックアウトマウスを作製している。それらのマウスとの比較も想定し、培養も容易なマウス胎児由来線維芽細胞を用い、様々なストレス刺激を加え、おもにJNKならびにp38の2つの経路の活性化を検討した。様々なストレス刺激によりJNK, p38が非常に鋭敏に活性化されること、また刺激の種類によってそれぞれの活性化程度と様式が異なることを確認した。さらにJNK, p38活性化の特異性を検討するため、両経路の制御因子の一つであるASK1のノックアウトマウス由来の細胞と野生型マウス由来の細胞を比較して、様々な刺激によるJNK, p38の活性化を検出した。その結果、ASK1がおもに酸化ストレスによるJNK, p38の正常な活性化に必須であることが明らかとなった。活性酸素種による酸化ストレスは、様々なストレス刺激の共通のメディエーターと考えられていることから、ASK1-MAPキナーゼ系の活性化を捉えることが、本研究の目指す生体材料評価系として非常に有用であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 ncf inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)
• [Publications] Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involvcd in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J. Cell Sci. 114. 1221-1227 (2001)
• [Publications] Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO repotrs. 2. 222-228 (2001)
• [Publications] Yanagisawa, M. et al.: "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7"Genes Cells. 6. 1091-1099 (2001)
• [Publications] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. (in press). (2002)