2001 Fiscal Year Annual Research Report
カドミウム毒性に対する遺伝的ハイリスクグループ同定法の開発
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13557215
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
永沼 章 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80155952)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮入 伸一 日本大学, 薬学部, 教授 (50209855)
三浦 伸彦 独立行政法人産業医学総合研究所, 研究員 (20229644)
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| Keywords | シスプラチン / 耐性遺伝子 / 酵母 / パラコート / Cin5 / Ydr259c |
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| Research Abstract |
メタロチオネインはカドミウムなどの重金属によってその合成が誘導され、合成されたメタロチオネインはこれら重金属と強固に結合してその毒性の発現を抑制する。一般人では、カドミウム毒性の主要標的組織である腎臓中に蓄積しているカドミウムはそのほとんどがメタロチオネインに結合した無毒性の形で存在している。しかし、メタロチオネイン合成に異常があり、カドミウムによる障害を受けやすいと考えられる一群(ハイリスクグループ)が存在する可能性も否定できない。そこで本研究では、メタロチオネイン合成異常の原因として遺伝子変異に着目し、メタロチオネイン遺伝子のプロモーター領域中での塩基配列異常とメタロチオネイン合成との関係を検討した。本研究では対象分子種としてhMT-IIAを選択し、健常な日本人119例の白血球から単離したDNAを用いてプロモーター領域の変異をSSCP法により検索した。その結果、以前我々が見出した転写開始点(+1)から上流5塩基目(-5)に存在するアデニン(A)からグアニン(G)への一塩基置換のみが今回も認められた。その存在割合は野性型であるアデニンのホモ接合体が98例(82.4%)、アデニンとグアエンのヘテロ接合体が20例(16.8%)、グアニンのホモ接合体が1例(0.8%)であった。この変異部位はTATAboxと転写開始点の間のコアプロモーター領域に存在し、変異型(-5g)プロモーターは野生型(-5A)に比べてZnやCdによる転写活性化効率が有意に低いことも新たに判明し、この一塩基置換がMTの誘導合成率の低下を招いている可能性が示唆された。本研究で認められた一塩基置換による転写活性の低下率はさほど大きいものではないが、一般人が70年以上にわたって連日Cdを摂取し、そのCdがほとんど排泄されずに蓄積し続けるという事実を考えると、その影響は加齢と共に拡大していく可能性がある。
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[Publications] Kita, K.: "Original MRE-binding transcriptional factor gene in normal humans is ZRF, not MTF-1"J. Health Sci.. 47. 587-590 (2001)
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[Publications] Furuchi, T.: "Two nuclear proteins, Cin5 and Ydr259c, that confer resistance to cisplatin in Saccharomyces cerevisiae"Mol.Pharmacol.. 59. 470-474 (2001)
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[Publications] Ikeda, K.: "Glutathione content is correlated with the sensitivity of lines of PC12 cells to cisplatin without a corresponding change in the accumulation of platinum"Mol.Cell.Biochem.. 219. 51-56 (2001)
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[Publications] Hwang, G.W.: "A ubiquitin-proteasome system is responsible for the protection of yeast and human cells against methylmecury"FASEB J.. (印刷中). (2002)
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[Publications] Furuchi, T.: "Overexpression of the ubiquitin-conjugating enzyme Cdc34 confers resistance to methylmercury in Saccharomyces cerevisiae"Mol Pharmacol.. (印刷中). (2002)
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[Publications] Naganuma, A.: "Investigation of intracellular factor involved in methylmercury toxicity"Tohoku J.Exp.Med.. (印刷中). (2002)
