消化器固形癌に特異的なトランスポーターLST-2を用いた新規抗癌剤送達系の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557218
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 阿部 高明 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (80292209)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原田 志津子 国立感染症研究所, ウイルス第一部, 主任研究官 (10218646) ; 海野 倫明 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (70282043) ; 矢守 隆夫 癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長(研究職)
• Keywords: 有機アニオントランスポーター / 抗癌剤 / 癌 / メトトレキセート / ホルモン

Research Abstract

癌細胞に対する化学療法の取り組みの一つとして癌細胞内における抗癌剤の濃度を増加させる薬物送達システムの解明とその特異的基質の開発が挙げられる。メトトレキセート(MTX)は様々な癌に対して臨床的に有効な抗癌剤として広く使用されてきた有機アニオンであるが、血液細胞に豊富に発現しているfolateトランスポーターに運ばれ骨髄抑制といった副作用をもたらすために消化器系固形癌にはあまり積極的には用いられていない。またMTXが消化器固形癌に取り込まれる分子メカニズムは解明されていなかった。
我々は最近単離した新規有機アニオントランスポーターLST-1に引き続きLST-2を世界に先駆けて単離した。LST-2は正常ヒト肝臓のみに弱く発現していたが胃癌、大腸癌、膵臓癌において多量に発現していた。各種発現系の結果からLST-2はMTXを飽和的にかつ濃度依存的に輸送し培養細胞へのLST-2遺伝子の導入は細胞のMTXに対する感受性を高めることが明らかとなった。消化器固形癌ではLST-1やfolateトランスポーターの発現はほとんど無いことからLST-2が消化器固形癌においてMTXに対する感受性を決定するトランスポーターであると結論づけた。
本研究ではアデノウイルスを用いたLST-2強制発現細胞を作製し、その発現細胞に取り込まれる蛍光標識物質の蛍光強度に対する各種薬物の阻害効率を指標に消化器固形癌指向性薬物の探索を行った。LST-2指向性システムの開発は転移癌や腹膜播種巣の治療や、放射性標識化してシンチグラフィーに利用することで微小癌病巣や転移病巣の画像診断を可能にすることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Suzuki T, Onogawa T, Abe T et al.: "Identification and characterization of novel rat and human gonad specific organic anion transporters"Mol. Endocrinol.. (In press). (2003)
• [Publications] Ohtsuki S, Takizawa T, Abe T et al.: "In Vitro Study of the Functional Expression of Organic Anion Transporting Polypeptide 3 at Rat Choroid Plexus Epithelial Cells and Its Involvement in the Cerebrospinal Fluid-to-Blood Transport of Estrone-3-Sulfate"Mol. Pharmacol.. 63. 532-537 (2003)
• [Publications] Abe T, Suzuki T, Unno M et al.: "Thyroid hormone transporters : recent advances"Trends in Endocrinol. Metab.. 13. 215-220 (2002)
• [Publications] Abe T, Suzuki T, Ito S et al.: "The Human heaptocyte-specific organic anion transporter encoded by the SLC21A8 gene"Gastroenterology. 122. 1545-1546 (2002)
• [Publications] Kodawara T, Masuda S, Abe T et al.: "Organic anion transporter oatp2-mediated interaction between digoxin and amiodarone in the rat liver"Pharmaceutical Res.. 19. 738-743 (2002)
• [Publications] Shitara Y, Sugiyama D, Abe T et al.: "Comparative inhibitory effects of different compounds on rat oatpl (slc21a1)-and Oatp2 (Slc21a5)-mediated transport"Pharmaceutical Res.. 19. 147-153 (2002)
• [Publications] Ito A, Yamaguchi K, Abe T et al.: "Distribution of Organic Anion-Transporting Polypeptide 2 (oatp2) and oatp3 in the Rat Retina"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 43. 858-863 (2002)
• [Publications] Sasaki M, Suzuki H, Ito K, Abe T, Sugiyama Y.: "Transcellular transport of organic anions across a double-transfected Madin-Darby Canine Kidney II cell monolayer expressing both human organic anion-transporting polypeptide (OATP2/SLC21A6) and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2/ABCC2)"J. Biol. Chem.. 277. 6497-6503 (2002)
• [Publications] Sugiyama D.Kusuhara H, Shitara Y, Abe T, Sugiyama Y: "Effect of 17beta-Estradiol-D-17beta-Glucuronide on the Rat Organic Anion Transporting Polypeptide 2-Mediated Transport Differs Depending on Substrates"Drug Metab Dispos.. 30. 220-223 (2002)