2002 Fiscal Year Annual Research Report

肝胆系移行における薬物間相互作用予測システムの開発

Research Project

Project/Area Number	13557219
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	杉山雄一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	滝川一帝京大学, 医学部, 教授 (70197226) 楠原洋之東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612) 鈴木洋史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
Keywords	薬物間相互作用 / トランスポーター / OATP2 / MRP2 / 肝胆系輸送
Research Abstract	1.ラットorganic anion transporting polypeptide 4(Oatp4)およびmultidrug resistance associated protein 2(Mrp2)共発現系の構築およびラットin vivoでの胆汁排泄クリアランスとの相関研究昨年ヒトにおいて取り込み(OATP2)・排泄(MRP2)両方の共発現系を作成し、胆汁排泄のin vitroモデルの構築に成功したが、本年は、in vivoの胆汁排泄能力との相関をみるために、ラットでの有機アニオン輸送に重要なトランスポーターであるOatp4/Mrp2の共発現系を構築した。本発現系でも同様に、多くの有機アニオンのbasalからapical方向へのベクトル輸送が観察された。また、各化合物の経細胞輸送クリアランスと、ラットin vivoにおける肝クリアランスとの間には、ある補正係数を乗じることで非常に良好な相関がとれることが明らかとなり、本実験系がin vivoでの胆汁排泄の予測につかえる可能性が実証された。 2.シクロスポリンA-セリバスタチンのOATP2を介した肝取り込み過程における相互作用の検討シクロスポリン(CyA)とセリバスタチン(CER)の肝臓における相互作用のメカニズムを明らかにする目的で、まず、肝取り込み過程の柑互作用が起こりうるかを検討するため、ヒト凍結肝細胞ならびにOATP2遺伝子発現細胞を用いて輸送阻害実験を試みた。その結果、ヒト肝細胞、OATP2発現系の両方においてCyAはCERの輸送を低親和性(阻害定数Ki<1μM)で阻害し、そのKi値はほぼ同一であった。また臨床におけるCyAの蛋白非結合型濃度はki値付近と見積もられ、肝取り込み過程における相互作用が疑われる結果を得た。一方、CERはCYP2C8,3A4による代謝をうけるので代謝過程における相互作用も考えられたが、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝阻害実験より30μMCyA共存下でもCERの代謝阻害は部分的であったことから定量的に代謝阻害では両薬物の相互作用を説明できないことを明らかにし、初めてトランスポーターを介した取り込み過程の相互作用を定量的に解析した研究となった。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Y.Kato et al.: "Toxicological implications of hepatobiliary transporters"Toxicology. 181-182. 287-290 (2002)
[Publications] Y.Shitara et al.: "Inhibition of transporter-mediated hepatic uptake as a mechanism for drug-drug interaction between cerivastatin and cyclosporin A"J Pharmacol Exp Ther. 304(2). 610-616 (2003)
[Publications] M.Horikawa et al.: "Reduced gastrointestinal toxicity following inhibition of the biliary excretion of irinotecan and its metabolites by probenecid in rats"Pharm Res.. 19(9). 1345-1353 (2002)
[Publications] 設楽悦久ほか: "トランスポーターを介した肝への取り込み過程で生じる薬物間相互作用"薬理と治療. 30suppl.. S425-S431 (2002)
[Publications] 前田和哉ほか: "ヒト有機アニオントランスポーターOATP2,OATP8の比較解析"薬理と治療. 30suppl.. S417-S420 (2002)
[Publications] 松島総一郎ほか: "ヒトOATP2とMRP2を同時発現させたダブルトランスフェクタントの評価-肝臓におけるcerivastatinの経細胞輸送特性の定量的評価に向けて-"薬理と治療. 30suppl.. S441-S444 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

肝胆系移行における薬物間相互作用予測システムの開発

Principal Investigator

杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)

Research Products

[Publications] Y.Kato et al.: "Toxicological implications of hepatobiliary transporters"Toxicology. 181-182. 287-290 (2002)

[Publications] Y.Shitara et al.: "Inhibition of transporter-mediated hepatic uptake as a mechanism for drug-drug interaction between cerivastatin and cyclosporin A"J Pharmacol Exp Ther. 304(2). 610-616 (2003)

[Publications] M.Horikawa et al.: "Reduced gastrointestinal toxicity following inhibition of the biliary excretion of irinotecan and its metabolites by probenecid in rats"Pharm Res.. 19(9). 1345-1353 (2002)

[Publications] 設楽悦久 ほか: "トランスポーターを介した肝への取り込み過程で生じる薬物間相互作用"薬理と治療. 30suppl.. S425-S431 (2002)

[Publications] 前田和哉 ほか: "ヒト有機アニオントランスポーターOATP2,OATP8の比較解析"薬理と治療. 30suppl.. S417-S420 (2002)

[Publications] 松島総一郎 ほか: "ヒトOATP2とMRP2を同時発現させたダブルトランスフェクタントの評価-肝臓におけるcerivastatinの経細胞輸送特性の定量的評価に向けて-"薬理と治療. 30suppl.. S441-S444 (2002)

杉山雄一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)

[Publications] 設楽悦久ほか: "トランスポーターを介した肝への取り込み過程で生じる薬物間相互作用"薬理と治療. 30suppl.. S425-S431 (2002)

[Publications] 前田和哉ほか: "ヒト有機アニオントランスポーターOATP2,OATP8の比較解析"薬理と治療. 30suppl.. S417-S420 (2002)

[Publications] 松島総一郎ほか: "ヒトOATP2とMRP2を同時発現させたダブルトランスフェクタントの評価-肝臓におけるcerivastatinの経細胞輸送特性の定量的評価に向けて-"薬理と治療. 30suppl.. S441-S444 (2002)