薬理ゲノミクスによる甲状腺疾患の創薬ターゲット探索法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557221
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 田中 利男 三重大学, 医学部, 教授 (00135443)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 角田 宏 三重大学, 医学部, 助手 (20314114) ; 西村 有平 三重大学, 医学部, 助手 (30303720) ; 中 充子 三重大学, 医学部, 助手 (10093139) ; 朝日 美彦 (株)大塚製薬工場, 栄養研究所, (研究職)
• Keywords: 薬理ゲノミクス / 甲状腺疾患 / バセドウ病 / PDE / クローニング

Research Abstract

甲状腺疾患は内分泌疾患の中でもっとも頻度の高い疾患であり、その中でも、バセドウ病は我が国において約36%を占める最大の甲状腺疾患である。バセドウ病患者の約88%に抗甲状腺薬による薬物療法が実施されているが、その予後については2年間の内服で約30%の寛解が得られるのみである。また、抗甲状腺薬による薬物療法には無顆粒球症などの重篤な副作用が存在する。したがって、薬理ゲノミクスによる甲状腺疾患の創薬ターゲット探索により、効果的で副作用のない薬物療法を開発することは極めて重要である。我々は、世界に先駆けて、甲状腺に選択的に発現する環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)8BのcDNAクローニングに成功した(Biochem.Biophis.Res.Commun.250,751-756,1998)。さらに我々は、ヒトPDE8Bのゲノムシークエンスを解析し、エクソン-イントロン構造を明らかにした。現在、プロモーター領域のクローニングを行い、甲状腺選択的発現の制御機構を解析中である。また、我々はマウスPDE8BのcDNAクローニングにも成功し、ヒトPDE8B cDNAとの比較により、選択的スプライシングが存在することを見い出し、その機能的意義について検討している。さらに我々は、ヒトPDE8Bに対する特異的抗体の作製に成功した。今後、免疫組織染色などにより、細胞内局在などについて検討する予定である。これらの研究成果を基盤に、ヒトPDE8B遺伝子発現制御による新しいバセドウ病治療戦略の構築を計画している。

Research Products

• [Publications] Joji Morikawa: "Molecular Cloning of Novel Mouse and Human Putative Citrate Lyase beta-Subunit"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 289. 1282-1286 (2001)
• [Publications] Yuhei Nishimura: "Calcium-dependent Activation of NFIL3/E4BP4 Gene Expression by Calcineurin/NFAT and CaM kinase Signaling"J.Biol.Chem.. 276(23). 19921-19928 (2001)
• [Publications] 田中利男: "薬理ゲノミクスとテーラーメード医療"日本臨床. 60(1). 2-7 (2002)
• [Publications] 田中利男: "薬理ゲノミクスとファルマインフォマティクス"日本臨床. 60(1). 39-50 (2002)
• [Publications] 田中利男: "21世紀の創薬"日薬理誌(Folia Pharmacol.Jpn.). 117. 229-242 (2001)
• [Publications] 田中利男: "トランスクリプトーム解析と創薬科学"医学のあゆみ. 196(6). 400-403 (2001)
• [Publications] 田中利男: "ゲノム創薬・創薬のパラダイムシフト・ポストシークエンスのゲノム科学5"中山書店. (2001)