高齢社会に要求される新規咳反射作用薬の開発に向けた鎮咳薬の作用機序の完全解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557223
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 高濱 和夫 熊本大学, 薬学部, 教授 (80150548)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 後藤 武 久光製薬, 中央研究所, 室長 ; 高宗 和史 熊本大学, 理学部, 助教授 (20206882) ; 白崎 哲哉 熊本大学, 薬学部, 助教授 (30264047) ; 福島 秀尚 久光製薬, 中央研究所, 研究員
• Keywords: 鎮咳薬 / G蛋白質共役内向き整流性K^+チャネル / GABA_B受容体 / 傍気管神経節ニューロン / 縫線核ニューロン / ブラジキニン / δ-アンタゴニスト / デキストロメトルファン

Research Abstract

我々は、これまでに非麻薬性鎮咳薬が、5-HT_<1A>受容体活性化による電流(I_<5-HT>)を抑制し、この抑制作用はG蛋白質に共役した内向き整流性K^+チャネル(GIRK)の抑制によることを明らかにした。また、この作用は鎮咳活性をもつδ-アンタゴニストにも認められることも明らかにした。これらとは別に、難治性咳刺激物質ブラジキン(BK)が傍気管-気管支神経節(PTG)ニューロンを強く興奮させることを明らかにした。そこで本年度は、GIRK活性化電流の抑制作用と鎮咳作用との関連をさらに追究するために、GIRKと共役しているGABA_B受容体活性化電流に対する鎮咳薬の作用をパッチクランプ法で調べた。また、PTGニューロンにおけるアセチルコリンのムスカリン様作用およびニコチン様作用に対するBKの作用を同じくパッチクランプ法を用いて調べた。【実験成績】1.急性単離したラット縫線核ニューロンにおいて、GABA_B受容体アゴニストのバクロフェンはG_<I/O>蛋白質を介するGIRK電流(I_<Bac>)を惹起した。2.鎮咳薬デキストロメトルファン(DM)、クロペラスチン(Clo)および鎮咳活性をもつδ-アンタゴニストのナルトリベン(Nal)はI_<bac>を濃度依存的に抑制した。IC_<50>値は、それぞれ8.23×10^<-6>M、1.36×10^<-6>M、4.36×10^<-5>Mであった。その抑制作用の機序は、GTP-γSの細胞内環流実験の成績から、GIRKの抑制によることが示唆された。3.DM、CloおよびNalはI_<5-HT>、I_<Bac>およびGIRKに共役しているα_2受容体のノルエピネフリンによる活性化電流I_<NE>をそれぞれほぼ同じ濃度で抑制した。4.PTGニューロンにおいて、BKは、Achのムスカリン様反応に対しては相加的な影響を与えたが、ニコチン様反応に対しては増強効果を示した。

Research Products

• [Publications] Keisuke Abe: "Centrally acting antitussive inhibit GIRK currents mediated by various receptors"Journal of Pharmacological Sciences. 91(Sulli.I). 219 (2003)
• [Publications] Kazuo Takahama (Eds.H.Boushey, K.F.Chung, J.Widdicombe): "Cough : Causes, Mechanisms and Therapy"Blackwell Publishing Ltd., London(印刷中). (2003)