グリア由来神経栄養因子としてのL-セリン供給機構の解明と神経再生への応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13558092
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 渡辺 雅彦 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70210945)
• Keywords: 脳 / 発達 / セリン / グリア / ニューロン / トランスポーター / 血管

Research Abstract

非必須アミノ酸の1つであるL-セリンは、培養ニューロンに対して強力な神経栄養効果を及ぼす。L-セリン合成酵素3-Phosphoglycerate dehydrogenase (3PGDH)の発現解析から、ニューロンにはセリン合成能がなく、脳内では専らグリア細胞が合成していることを以前明らかにしている。本年度は、L-セリンの輸送機構を明らかにするために、L-セリン輸送能を持つ中性アミノ酸トランスポーターASCT1に着目し、その特異抗体を作成し、成熟脳において発現細胞を解析した。その結果、ASCT1の発現は胎生期から生後初期にかけて脳全体で高かった。胎児期におけるASCT1発現細胞は、3PGDHを発現する放射状グリアと、3PGDHを発現しない血管内皮細胞であった。金コロイド免疫電顕法により、胎児血管内皮細胞の管腔側および脳室側両方の細胞膜に分布していた。生後発達過程で、放射状グリアのASCT1発現は星状膠細胞へと受け継がれた。対照的に、血管内皮細胞での発現は生後2週以降消失し、ASCT1陰性の血管内皮細胞はASCT1陽性の星状膠細胞のグリア境界膜に被われるようになった。胎児血管における高レベルのASCT1の一過性発現は、胎児脳がセリンを含む中性アミノ酸に対する高い血管輸送能を有していることを示唆する。また、放射状グリアおよび星状膠細胞における3PGDHとASCT1の共発現は、これらのグリア細胞がセリンの脳内合成と供給の中心的役割を担っていることを示唆する。以上の結果から、血管由来およびグリア細胞由来のセリンが発達期の活発な脳成長を支えており、脳の成熟とともにセリン供給をグリア細胞に委ねるようになるものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Miyagi Y, Yamashita T, Fukaya M, Sonoda T, Okuno T, Yamada K, Watanabe M, Nagashima Y, Aoki I, Okuda K, Mishina M, Kawamoto S: "Delphilin : A novel PDZ-and Formin homology (FH)-domain containing protein, which interacts with glutamate receptor δ2 subunit"J Neurosci. 22. 803-814 (2002)
• [Publications] Oshima S, Fukaya M, Nagashima M, Shirakawa T, Oguchi H, Watanabe M: "Early onset of NMDA receptor GluRε1 (NR2A) expression and its abundant postsynaptic localization in developing motoneurons of the mouse hypoglossal nucleus"Neurosci Res. 43. 239-250 (2002)
• [Publications] Nakazawa K, Quirk MC, Chitwood RA, Watanabe M, Yeckel MF, Sun LD, Kato A, Carr CA, Jhonston D, Wilson MA, Tonegawa S: "Requirement for hippocampal CA3 NMDA receptors in associative memory recall"Science. 297. 211-218 (2002)
• [Publications] Ichikawa, R., Miyazaki, T., Kano, M., Hashikawa, T., Tatsumi, H., Sakimura, K., Mishina, M., Inoue, Y., Watanabe, M.: "Distal extension of climbing fiber territory and multiple innervation caused by aberrant wiring to adjacent spiny branchlets in cerebellar Purkinje cells lacking glutamate receptor GluRδ2"J Neurosci. 22. 8487-8503 (2002)
• [Publications] Miura M, Watanabe M, Offermanns S, Simon MI, Kano M: "Group I mGluR signaling via Gαq/Gα11 secures the induction of long-term potentiation in the hippocampal area CA1"J Neurosci. 22. 8379-8390 (2002)
• [Publications] Toyooka K, Iritani S, Makifuchi T, Shirakawa O, Kitamura K, Maeda K, Nakamura R, Niizato K, Watanabe M, Kakita A, Takahashi H, Someya T, Nawa N: "Selective Reduction of a PDZ Protein, SAP-97, in the Prefrontal Cortex of Patients with Chronic Schizophrenia"J Neurochem. 83. 797-806 (2002)
• [Publications] Ohtsuki S, Tachikawa M, Takanaga H, Shimizu H, Watanabe M, Hosoya K, Terasaki T: "The blood-brain barrier creatine transporter is a major pathway for supplying creatine to the brain"J Cereb Blood Flow Metab. 22. 1327-1335 (2002)
• [Publications] Nakamura K, Tanoue K, Satoh T., Takekawa M, Watanabe M, Shima H, Kikuchi K: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurring substitution that affects substrate specificity"J Biochem. 132. 463-470 (2002)
• [Publications] Kinoshita M, Kojima S, Sato K, Watanabe M, Urano A, Ito E: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurring substitution that affects substrate specificity"J Biochem. 132. 463-470 (2002)
• [Publications] Sakai K, Shimizu H, Koike T, Furuya S, Watanabe M: "Neutral amino acid transporter ASCT1 is preferentially expressed in L-Ser-synthetic/storing glial cells in the mouse with transient expression in developing capillaries"J Neurosci. 23. 550-560 (2003)
• [Publications] Kakizawa S, Yamada K, Watanabe M, Kano M: "Effects of insulin-like growth factor I on climbing fiber synapse elimination during cerebellar development"Eur J Neurosci. (印刷中).
• [Publications] Fukaya M, Kato A, Lovett C, Tonegawa S, Watanabe M: "Retention of NMDA receptor NR2 subunits in the lumen of endoplasmic reticulum in targeted NR1 knockout mice"Proc Natl Acad Sci USA. (印刷中).