2002 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝子欠損マウスを用いた心筋虚血耐性獲得の分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number	13670080
Research Institution	CHIBA UNIVERSITY
Principal Investigator	中谷晴昭千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	佐藤俊明千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60244159)
Keywords	ATP感受性K^+チャネル / 細胞膜 / ミトコンドリア / 虚血・再灌流 / ischemic preconditioning / Kir6.1 / Kir6.2 / ノックアウトマウス
Research Abstract	平成13年度には心筋細胞膜K_<ATP>チャネルのポア成分であるKir6.2の欠損マウスを用い、心筋細胞膜K_<ATP>チャネルがischemic preconditioningの成立や虚血・再灌流時後の心機能保持に重要な役割を果たす事を示した。平成14年度にはK_<ATP>チャネルのもう1つのポア成分であるKir6.1の欠損したKir6.1ノックアウトマウスを用い、心血管系の機能実験を行って以下の実験成績を得た。 (1)Kir6.1ノックアウトマウスの単離心筋細胞ではK^+チャネル開口薬によって外向き電流が活性化し、活動電位幅は短縮した。 (2)Kir6.1ノックアウトマウスの単離心筋細胞ではdiazoxideによってフラボプロテインの酸化反応がおき、ミトコンドリアK_<ATP>チャネルの機能も保たれていることが示唆された。 (3)Kir6.1ノックアウトマウスの血管組織(摘出大動脈標本)において、野生型あるいはKir6.2ノックアウトマウスのそれとは異なり、K^+チャネル開口薬による弛緩反応が観察されなかった。 (4)Kir6.1ノックアウトマウスの単離血管平滑筋細胞では、野生型あるいはKir6.2ノックアウトマウスの血管平滑筋細胞とは異なり、K^+チャネル開口薬によってK_<ATP>電流が活性化しなかった。 (5)Kir6.1ノックアウトマウスでは心臓突然死がおき、その病因をテレメトリーシステムで検討すると、Prinzmetal型の狭心症とそれに続く房室ブロックが起きていることが明らかとなった。以上の結果から、Kir6.1は血管平滑筋細胞、冠動脈において重要な役割を果たし、その機能障害は異型狭心症の原因となりうることが示唆された。

Research Products

(29 results)

All Other

All Publications (29 results)

[Publications] Suzuki M.: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)
[Publications] Kushida S.: "Inhibitory effect of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on HERG channels : mode of action"Eur. J. Pharmacol.. 457. 19-27 (2002)
[Publications] Matsumoto Y.: "Long-term endothelin A receptor blockade inhibits electrical remodeling in cardiomyopathic hamsters"Circulation. 106. 613-619 (2002)
[Publications] Suzuki M.: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"J. Clin. Invest.. 109. 509-516 (2002)
[Publications] Miki T.: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nat. Med.. 8. 466-472 (2002)
[Publications] Ishihara M.: "Cystine transport activity of heterozygous rBAT mutants expressed in Xenopus oocytes"NEPHRON. 91. 276-280 (2002)
[Publications] Ogura T.: "ClC-3B, a novel ClC-3 splicing variant that interacts with EBP50 and facilitates expression of CFTR-regulated ORCC"FASEB J.. 16. 863-865 (2002)
[Publications] Furukawa T.: "Phosphorylation and functional regulation of ClC-2 chloride channels expressed in Xenopus oocytes by M cyclin-dependent protein kinase"J. Physiol.. 540. 883-893 (2002)
[Publications] Ito K.: "Protein kinase C isoform-dependent modulation of ATP-sensitive K^+ channels during reoxygenation in guinea-pig ventricular myocytes"J. Physiol.. 532. 165-174 (2001)
[Publications] Li Y.: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea pig hearts"J. Mol. Cell Cardiol.. 33. 2047-2053 (2001)
[Publications] Ishida H.: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circ. Res.. 89. 856-858 (2001)
[Publications] Kobayashi S.: "Inhibitory effect of bepridil on hKv1.5 channel current : comparison with amiodarone and E-4031"Eur. J. Pharmacol.. 430. 149-157 (2001)
[Publications] Suzuki M.: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circ. Res.. 88. 570-577 (2001)
[Publications] Tanito Y.: "Interaction of edrophonium with muscarinic acetylcholine M_2 and M_3 receptors"Anesthesiology. 94. 804-814 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "看護に役立つ薬理学の視点"看護. 54. 044-047 (2002)
[Publications] 中谷晴昭: "不整脈治療におけるupstream approachとその意義"医学のあゆみ. 200. 775-779 (2002)
[Publications] 中谷晴昭: "心臓のATP感受性K^+チャネルとその役割"生体の科学. 53. 285-289 (2002)
[Publications] 中谷晴昭: "抗不整脈薬の薬理学 -分子レベルの作用-"分子心血管病. 3. 41-47 (2002)
[Publications] 中谷晴昭: "薬剤誘発性QT延長症候群と創薬"治療学. 35. 24-24 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "K^+チャネルサブタイプ選択性"カレントテラピー. 19. 358-358 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "虚血・再灌流による心機能発現における細胞膜ATP感受性K^+チャネルの役割 -Kir6.2欠損マウスを用いた検討-"臨床成人病. 30. 1407-1408 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "心筋K^+チャネルと不整脈"医学のあゆみ循環器疾患 Ver 2 -State of arts-. 別冊. 40-42 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "イオンチャネル生理学からみた不整脈の成因"綜合臨床特集ホルター心電図を読む. 50. 664-670 (2001)
[Publications] 中谷晴昭: "アミオダロンのマルチチャネル遮断作用とその電気薬理学的意義"Progress in Medicine. 21. 257-262 (2001)
[Publications] 小川聡: "抗不整脈薬のすべて(第2版)"先端医学社(in press). (2003)
[Publications] 新博次: "抗不整脈薬の新たな展開"医薬ジャーナル社. 303 (2003)
[Publications] 小室一成: "循環器フロンティアベーシック&クリニカルサイエンス"メジカルビュー. 205 (2002)
[Publications] 中谷晴昭: "シリーズ看護の基礎科学第7巻薬とのかかわり臨床薬理学"日本看護協会出版会. 373 (2001)
[Publications] 澤田康文: "薬物動態・作用と遺伝子多型薬物治療の患者個別化を目指した21世紀の新展開"医薬ジャーナル社. 457 (2001)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝子欠損マウスを用いた心筋虚血耐性獲得の分子機構の解明

Principal Investigator

中谷 晴昭 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)

Research Products

[Publications] Suzuki M.: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)

[Publications] Kushida S.: "Inhibitory effect of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on HERG channels : mode of action"Eur. J. Pharmacol.. 457. 19-27 (2002)

[Publications] Matsumoto Y.: "Long-term endothelin A receptor blockade inhibits electrical remodeling in cardiomyopathic hamsters"Circulation. 106. 613-619 (2002)

[Publications] Suzuki M.: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"J. Clin. Invest.. 109. 509-516 (2002)

[Publications] Miki T.: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nat. Med.. 8. 466-472 (2002)

[Publications] Ishihara M.: "Cystine transport activity of heterozygous rBAT mutants expressed in Xenopus oocytes"NEPHRON. 91. 276-280 (2002)

[Publications] Ogura T.: "ClC-3B, a novel ClC-3 splicing variant that interacts with EBP50 and facilitates expression of CFTR-regulated ORCC"FASEB J.. 16. 863-865 (2002)

[Publications] Furukawa T.: "Phosphorylation and functional regulation of ClC-2 chloride channels expressed in Xenopus oocytes by M cyclin-dependent protein kinase"J. Physiol.. 540. 883-893 (2002)

[Publications] Ito K.: "Protein kinase C isoform-dependent modulation of ATP-sensitive K^+ channels during reoxygenation in guinea-pig ventricular myocytes"J. Physiol.. 532. 165-174 (2001)

[Publications] Li Y.: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea pig hearts"J. Mol. Cell Cardiol.. 33. 2047-2053 (2001)

[Publications] Ishida H.: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circ. Res.. 89. 856-858 (2001)

[Publications] Kobayashi S.: "Inhibitory effect of bepridil on hKv1.5 channel current : comparison with amiodarone and E-4031"Eur. J. Pharmacol.. 430. 149-157 (2001)

[Publications] Suzuki M.: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circ. Res.. 88. 570-577 (2001)

[Publications] Tanito Y.: "Interaction of edrophonium with muscarinic acetylcholine M_2 and M_3 receptors"Anesthesiology. 94. 804-814 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "看護に役立つ薬理学の視点"看護. 54. 044-047 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "不整脈治療におけるupstream approachとその意義"医学のあゆみ. 200. 775-779 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "心臓のATP感受性K^+チャネルとその役割"生体の科学. 53. 285-289 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "抗不整脈薬の薬理学 -分子レベルの作用-"分子心血管病. 3. 41-47 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "薬剤誘発性QT延長症候群と創薬"治療学. 35. 24-24 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "K^+チャネルサブタイプ選択性"カレントテラピー. 19. 358-358 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "虚血・再灌流による心機能発現における細胞膜ATP感受性K^+チャネルの役割 -Kir6.2欠損マウスを用いた検討-"臨床成人病. 30. 1407-1408 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "心筋K^+チャネルと不整脈"医学のあゆみ 循環器疾患 Ver 2 -State of arts-. 別冊. 40-42 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "イオンチャネル生理学からみた不整脈の成因"綜合臨床 特集 ホルター心電図を読む. 50. 664-670 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "アミオダロンのマルチチャネル遮断作用とその電気薬理学的意義"Progress in Medicine. 21. 257-262 (2001)

[Publications] 小川 聡: "抗不整脈薬のすべて(第2版)"先端医学社(in press). (2003)

[Publications] 新 博次: "抗不整脈薬の新たな展開"医薬ジャーナル社. 303 (2003)

[Publications] 小室一成: "循環器フロンティア ベーシック&クリニカルサイエンス"メジカルビュー. 205 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "シリーズ看護の基礎科学 第7巻 薬とのかかわり 臨床薬理学"日本看護協会出版会. 373 (2001)

[Publications] 澤田康文: "薬物動態・作用と遺伝子多型 薬物治療の患者個別化を目指した21世紀の新展開"医薬ジャーナル社. 457 (2001)

中谷晴昭千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)

[Publications] 中谷晴昭: "心筋K^+チャネルと不整脈"医学のあゆみ循環器疾患 Ver 2 -State of arts-. 別冊. 40-42 (2001)

[Publications] 中谷晴昭: "イオンチャネル生理学からみた不整脈の成因"綜合臨床特集ホルター心電図を読む. 50. 664-670 (2001)

[Publications] 小川聡: "抗不整脈薬のすべて(第2版)"先端医学社(in press). (2003)

[Publications] 新博次: "抗不整脈薬の新たな展開"医薬ジャーナル社. 303 (2003)

[Publications] 小室一成: "循環器フロンティアベーシック&クリニカルサイエンス"メジカルビュー. 205 (2002)

[Publications] 中谷晴昭: "シリーズ看護の基礎科学第7巻薬とのかかわり臨床薬理学"日本看護協会出版会. 373 (2001)

[Publications] 澤田康文: "薬物動態・作用と遺伝子多型薬物治療の患者個別化を目指した21世紀の新展開"医薬ジャーナル社. 457 (2001)