シクロオキシゲナーゼ経路と核内受容体群の相互作用に関する分子薬理学的研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670110
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 井上 裕康 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (40183743)
• Keywords: シクロオキシゲナーゼ / 核内受容体 / プロスタグランジン / 発現調節 / 流れ刺激

Research Abstract

本年度は特に誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の発現調節の観点から以下のような成果を上げた。
1)血管内皮細胞を用いて、流れ刺激によるCOX-2発現誘導を検討した結果、リポカリン型PGD_2合成酵素(L-PGDS)の誘導に比べ、流れ刺激に感度よく、迅速に誘導されること、それにはCOX-2プロモーターの活性化とmRNA安定化の両方が関与していることを明らかにした(投稿中)。この結果は通常の流れ刺激で、COX-2はプロスタサイクリン産生に関与しており、さらに強い流れ刺激が加わった場合にL-PGDSが誘導されることを示す。L-PGDSはPPARγ内因性リガンド候補(15d-PGJ_2)の産生に関わると想定され、COX-2とPPARの相互作用の観点から、重要な知見になると考えられた。
2)エプスタイン・バーウイルスの発癌遺伝子virus latent membrane protein 1 (LMP1)陽性の上咽頭癌細胞ではCOX-2の発現が少なくとも70%で検出されるのに対し、陰性細胞ではほとんど検出されない。一方、LMP1を陰性細胞に発現させるとCOX-2が誘導されたが、その場合転写因子NF-κBの活性化が必須であった。このCOX-2の誘導の結果、PGE_2が産生され、それがVEGF(血管形成誘導因子)の発現を誘導すること、さらにCOX-2選択的阻害剤でVEGFの誘導が抑制されることを見出した。したがって、上咽頭癌細胞での血管新生にCOX-2の誘導が少なくとも一部関与することが示唆された。
3)紫外線で誘導されるCOX-2の発現は皮膚癌の促進に関与している。PI3キナーゼの構成員であるAktおよびGSK-3βのCOX-2誘導における関与を調べた結果、Akt活性化によるGSK-3βの不活化が紫外線によるCOX-2の誘導に関与することがわかった。このCOX-2の誘導はp38活性化による転写因子CREB/ATF-1のリン酸化、それがCOX-2プロモーター領域のCREを通じて活性化のされることが示唆された。したがって、2)に示した転写因子NF-κ3の活性化でCOX-2が誘導される細胞系とは異なった調節を受けていることがわかった。

Research Products

• [Publications] S.Muronoら他(7名中2番目): "Induction of cyclooxygenase-2 by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 is involved in vascular endothelial growth factor production in nasopharyngeal carcinoma cells"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 6905-6910 (2001)
• [Publications] Q.Tang, M.Gonzales, H.Inoue, G.T.Bowden: "Roles of Akt and Glycogen Synthase Kinase 3β in the Ultraviolet B Induction of Cyclooxygenase-2 Transcription in Human Keratinocytes"Cancer Res.. 61. 4329-4332 (2001)
• [Publications] S.H.Songら他(7名中4番目): "Transcriptional Silencing of Cyclooxygenase-2 by Hyper-methylation of the 5' CpG Island in Human Gastric Carcinoma Cells"Cancer Res.. 61. 4329-4332 (2001)
• [Publications] Q.Tangら他(6名中5番目): "Role of cyclic AMP responsive element in the induction of cyclooxygenase-2 transcription in human keratinocytes"Oncogene. 20. 5164-5172 (2001)
• [Publications] N.Mori, H.Inoue, T.Yoshida, T.Tanabe, N.Yamamoto: "Constitutive Expression of the Cyclooxygenase-2 Gene in T-cell Lines Infected with human T Cell Leukemia Virus Type I"Int. J. Cancer. 94. 813-819 (2001)