神経における血小板活性化因子(PAF)受容体の機能解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670134
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 石井 聡 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10300815)
• Keywords: 血小板活性化因子 / PAF / Paired-pulse facilitation / posttetanic potentiation / 神経伝達物質放出 / 海馬 / CA1 / spontaneous miniature post-synaptic potential

Research Abstract

血小板活性化因子(PAF)はGタンパク質共役型受容体を介して多彩な生理活性を示すアルキルエーテルリン脂質である。神経系におけるPAFの働きを明らかにする一環として、PAF受容体欠損マウスにおける前シナプスからの神経伝達物質放出に関する表現型を観察した。
マウスの大脳スライス標本で海馬CA1領域のシナプスにおけるCa^<2+>依存性の神経伝達物質の放出能を、対パルス促通(paired-pulse facilitation;短い間隔の2つの電気パルスで前シナプスを刺激すると、神経伝達物質放出量が1つ目のパルスよりも2つ目の方が大きくなる現象)と後テタヌス性増強(posttetanic potentiation;高頻度パルスで前シナプスを短時間刺激して神経伝達物質放出量を増強させる現象)という2つの実験系で観察した。その結果、PAF受容体欠損マウスでは二つの現象がともに野生型マウスに比べ抑制されていることがわかった。また後テタヌス性増強の抑制は5μMのPAF受容体アンタゴニスト(WEB2086)の投与によっても野生型マウスで観察できた。一連の実験はNMDA受容体のアンタゴニストであるAP-V(50μM)を作用させて後シナプスの影響を抑制した条件で行ったので、PAFは前シナプスからの神経伝達物質放出促進作用があることが示唆された。しかしながら、単発の電気パルスによって放出される神経伝達物質の量と、自発的な神経伝達物質放出量の指標である自発性微小シナプス後電位(spontaneous miniature post-synaptic potential)の発生頻度は、PAF受容体欠損マウスと野生型マウスとで同等であった。したがってPAFは前シナプスに高頻度刺激が加わったときの神経伝達物質放出に関与すると考えられた。

Research Products

• [Publications] Ohshima, N., Ishii, S., Izumi, T., Shimizu, T.: "Receptor-dependent metabolism of platelet-activating factor in murine macrophages"J.Biol.Chem.. 277. 9722-9727 (2002)
• [Publications] Nagase, T., Uozumi, N., Ishii, S., Kita, Y., Yamamoto, H., Ohga, E., Ouchi, Y., Shimizu, T.: "A pivotal role of cytosolic phospholipase A_2 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis"Nature Med.. 8. 480-484 (2002)
• [Publications] Barbuti, A., Ishii, S., Shimizu, T., Robinson, R.B., Feinmark, S.J.: "Block of the background K^+ channel, TASK-1, contributes to the arrhythmogenic effects of platelet-activating factor"Am.J.Physiol.. 282. H2024-H2030 (2002)
• [Publications] Ogasawara, H., Ishii, S., Yokomizo, T., Shimizu, T., Izumi, T.: "Characterization of mouse cysteinyl leukotriene receptors ; mCysLT_1 and mCysLT_2 Differential pharmacological properties and tissue distribution"J.Biol.Chem.. 277. 18763-18768 (2002)
• [Publications] Honda, Z., Ishii, S., Shimizu, T.: "Platelet-activating factor receptor"J.Bio chem.. 131. 773-779 (2002)
• [Publications] Ishii, S., Nagase, T., Shimizu, T.: "Platelet-activating factor receptor"Prostaglandins other Lipid Mediat.. 68-69. 599-609 (2002)
• [Publications] Stromgaard, K., Saito, D.R., Shindou, H., Ishii, S., Shimizu, T., Nakanishi, K.: "Ginkgolide derivatives for photolabeling studies : preparation and pharmacological evaluation"J.Med.Chem.. 45. 4038-4046 (2002)
• [Publications] Soares, A.C., Pinho, V.S., Souza, D.G., Shimizu, T., Ishii, S., Nicoli, J.R., Teixeira, M.M.: "Role of the platelet-activating factor (PAF) receptor during pulmonary infection with gram negative bacteria"Brit.J.Pharmacol.. 137. 621-628 (2002)
• [Publications] Vogensen, S.B., Stomgaard, K., Shindou, H., Jaracz, S., Suehiro, M., Ishii, S., Shimizu, T., Nakanishi, K.: "Preparation of 7-substituted ginkgolide derivatives : potent platelet activating factor (PAF) receptor antagonists"J.Med.Chem.. 46. 601-608 (2003)