2002 Fiscal Year Annual Research Report

エストロゲン欠乏に起因する肥満・脂肪肝の運動による予防及び治療効果の解析

Research Project

Project/Area Number	13670145
Research Institution	KOCHI MEDICAL SCHOOL
Principal Investigator	戸田勝己高知医科大学, 医学部, 助教授 (40197893)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	白石一成高知医科大学, 医学部, 教務職員 (80216184)
Keywords	エスロゲン / アロマターゼ / ノックアウトマウス / ArKOマウス / PPARα / fenofibrate / ステロイドホルモン合成
Research Abstract	エストロゲンの生体での生理作用の解析するために,遺伝子破壊法を用いてエストロゲン合成能のないマウス(ArKOマウス)を作製した。エストロゲン合成を欠損した雄マウスでは加齢に伴い、内臓に脂肪が蓄積した肥満体を示すと共に、脂肪肝になることを観察した。さらに加齢に伴い、インスリン抵抗性を示すことも観察した。本研究は、これらの病態が、運動負荷によって予防できるかどうか,また,運動を組み合わせることによって、投与した薬剤の効果を補強できうるかどうかについて解析することを目的にした研究である。運動の負荷は肝臓での脂肪酸のβ一酸化に関わるアシルCoA酸化酵素遺伝子やカタラーゼ遺伝子、筋肉でのブドウ糖を取り込む機能分子であるGLUT4遺伝子の発現量には有意な影響を与えなかった。また,加齢したArKOマウスの血糖の取り込み速度の低下も運動負荷単独では改善することはできなかった。しかし、高脂血症改善作用のあるパーオキシゾーム活性化剤,fenofibrate,を含む餌で飼育した運動負荷マウスでは、負荷していないマウスに比べてインスリン抵抗性が有意に改善した。運動負荷とfenofibrate作用の容量依存性を詳細に解析する過程で,fenofibrateには卵巣におけるエストロゲン合成酵素遺伝子の発現を阻害するという,新しい薬理作用があることを見い出した。その作用はエストロゲン合成のみならずP450sccやStARなどのステロイドホルモンの合成に関わる酵素の遺伝子や細胞がコレステロールを取り込むのに必要なHDL受容体遺伝子の発現も抑制することを明かにした。

Research Products
(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] K.Toda: "A loss of aggressive behaviour and its reinstatement by estrogen in mice lacking the aromatase gene (Cyp 19)"J.Endocrinol. 168. 217-220 (2001)
[Publications] K.Toda: "Oestrogen at neonatal stage is critical for the reproductive ability of male mice as revealed by supplementation with 17β-oestradiol to aromatase (Cyp19) gene"J.Endocrinol. 168. 455-463 (2001)
[Publications] K.Toda: "Targeted disruption of the aromatase P450 gene (Cyp19) in mice and their ovarian and uterine responses to 17β-oestradiol"J.Endocrinol. 170. 99-111 (2001)
[Publications] K.Toda: "Alternations in hepatic expression of fatty-acid metabolising enzymes in ArKO mice and their reversal by the treatment with 17β-estradiol or a peroxisome proliferator"J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.. 79. 11-17 (2001)
[Publications] C.Miyaura: "Sex-and age-related response to aromatase-deficiency in bone"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1062-1068 (2001)
[Publications] T.Yoshikawa: "Aromatase-defiecient (ArKO) mice are retrieved from severe hepatic steatosis by peroxisome proliferator administration"Hepatology Research. 22. 278-287 (2002)
[Publications] K.Toda: "Dietary bisphenol A prevents ovarian degeneration and bone Loss in female mice lacking the aromatase gene (Cyp19)"Eur. J. Biochemistry. 269. 2214-2222 (2002)
[Publications] C.-L.Li: "Estrogen deficiency results in enhanced expression of Smoothened of the Hedgehog signaling in the thymus and affects thymocyte"Intermnational Immunopharmacol. 2. 823-833 (2002)
[Publications] K.Toda: "Fenofibrate, a ligand for PPARα inhibits aromatase cytochrome P450 expression in the ovary of mouse"J. Lipid Res.. 44. 265-270 (2003)
[Publications] K.Takeda: "Progressive development of insulin resistant phenotype in male mice lacking aromatase"J. Endocrinol. 176. 237-246 (2003)
[Publications] T.Saibara: "Tamoxifen-induced nonalcholic steatohepatitis. in "HCV/Oxiclative stress and liver disease (ed. K Okita)""Springer-Verlag. 96-104 (2003)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

エストロゲン欠乏に起因する肥満・脂肪肝の運動による予防及び治療効果の解析

Principal Investigator

戸田 勝己 高知医科大学, 医学部, 助教授 (40197893)

Research Products

[Publications] K.Toda: "A loss of aggressive behaviour and its reinstatement by estrogen in mice lacking the aromatase gene (Cyp 19)"J.Endocrinol. 168. 217-220 (2001)

[Publications] K.Toda: "Oestrogen at neonatal stage is critical for the reproductive ability of male mice as revealed by supplementation with 17β-oestradiol to aromatase (Cyp19) gene"J.Endocrinol. 168. 455-463 (2001)

[Publications] K.Toda: "Targeted disruption of the aromatase P450 gene (Cyp19) in mice and their ovarian and uterine responses to 17β-oestradiol"J.Endocrinol. 170. 99-111 (2001)

[Publications] K.Toda: "Alternations in hepatic expression of fatty-acid metabolising enzymes in ArKO mice and their reversal by the treatment with 17β-estradiol or a peroxisome proliferator"J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.. 79. 11-17 (2001)

[Publications] C.Miyaura: "Sex-and age-related response to aromatase-deficiency in bone"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1062-1068 (2001)

[Publications] T.Yoshikawa: "Aromatase-defiecient (ArKO) mice are retrieved from severe hepatic steatosis by peroxisome proliferator administration"Hepatology Research. 22. 278-287 (2002)

[Publications] K.Toda: "Dietary bisphenol A prevents ovarian degeneration and bone Loss in female mice lacking the aromatase gene (Cyp19)"Eur. J. Biochemistry. 269. 2214-2222 (2002)

[Publications] C.-L.Li: "Estrogen deficiency results in enhanced expression of Smoothened of the Hedgehog signaling in the thymus and affects thymocyte"Intermnational Immunopharmacol. 2. 823-833 (2002)

[Publications] K.Toda: "Fenofibrate, a ligand for PPARα inhibits aromatase cytochrome P450 expression in the ovary of mouse"J. Lipid Res.. 44. 265-270 (2003)

[Publications] K.Takeda: "Progressive development of insulin resistant phenotype in male mice lacking aromatase"J. Endocrinol. 176. 237-246 (2003)

[Publications] T.Saibara: "Tamoxifen-induced nonalcholic steatohepatitis. in "HCV/Oxiclative stress and liver disease (ed. K Okita)""Springer-Verlag. 96-104 (2003)

戸田勝己高知医科大学, 医学部, 助教授 (40197893)