ユビキチンシステム異常による家族性パーキンソニズムの解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670155
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 鈴木 俊顕 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (90252171)
• Keywords: パーキンソン病 / ユビキチンリガーゼ

Research Abstract

Parkinは常染色体劣性遺伝性パーキンソニズム(AR-JP)の原因遺伝子産物で、ユビキチンリガーゼ活性を持つことが知られている。Parkinの機能を詳細に検討することはパーキンソン病の原因究明と治療法開発の基礎知識として重要と考えて研究を行っている。
本研究において、まずParkinの遺伝子破壊マウスの作製を当研究室の専門家に依頼した。作製が遅れたため、私の研究にはまだ使用していないが、当研究室研究員が責任をもって作製中である。ヒトに近いモデル生物での今後の研究は、疾患解析を行う比較的最終段階において有効な手段となると期待される。
また、Parkin結合蛋白質を検索する目的で、酵母Two-hybrid法、培養細胞でのタグ付きparkin発現株の樹立とそこからのaffinity精製、pull-down法を行い、幾つかの候補蛋白質を得た。現在はこれらに焦点を絞って解析を継続しており、何らかの形で発表できると考えている。
当初より、遺伝子破壊マウスの解析には日数を要することが考えられたため、遺伝学研究が可能な別のモデル生物として線虫におけるparkin遺伝子破壊線虫を解析している。現在、2アリル取得できているが、いずれも生存には必須でなかった。parkinプロモーターの解析から、parkinは一部の神経細胞に弱く発現していることが示唆されているが、この結果からparkinの機能を予測するには至っていない。酵母Two-hybrid法や、他の生化学的データを統合して考えられる様になったことを利して、今後も手法にこだわらず、可能な解析方法を積極的に取り入れてParkinの機能をさぐり、パーキンソン病研究へと発展させていきたい。

Research Products

• [Publications] Yoshida Y.: "E3 ubiquitin ligase that recognizes sugar chains"Nature. 418. 438-442 (2002)
• [Publications] Kadoya T.: "Desumoylation activity of Axam, a novel Axin-binding protein, is involved in downregulation of beta-catenin"Mol. Cell Biol. 22. 3803-3819 (2002)
• [Publications] Ogawara Y.: "Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53"J. Biol. Chem. 277. 21843-21850 (2002)
• [Publications] 北見聡章: "ユビキチンリガーゼParkinと黒質神経細胞死"細胞. 34・8. 34-37 (2002)
• [Publications] 鈴木俊顕: "ユビキチンリガーゼParkinの基質探索研究"Annual Review 神経 2002. 1-6 (2002)
• [Publications] Mizuno Y.: "Parkin mutations (Park2)"Genetics of Movement Disorders. 305-314 (2002)