癌遺伝子産物によるP13K/AKT経路の活性化のメカニズムの研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670308
• Research Institution: Osaka Bioscience Institute
• Principal Investigator: 赤城 剛 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 所長研究部, 副部長 (90184077)
• Keywords: v-Crk / P13K / AKT / FAK / Src / SH2 / SH3 / Ras

Research Abstract

我々は、これまでに、トリ肉腫ウイルスCT10の癌遺伝子産物であるv-Crkによる細胞癌化においてP13K/AKT経路の活性化が非常に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。今回、さらに、このv-CrkによるP13K/AKT経路の活性化機構の解析を進めたところ、v-CrkによりFocal Adhesion Kinase (FAK)のチロシン残基のリン酸化が誘導され、その部位にP13KP85が会合することが、その後のP13K/AKT経路の活性化において必須であることが分かった。このv-CrkによるFAKのチロシンリン酸化の誘導はSrc-family tyrosine kinaseのnegative regulatorであるCskの過剰発現によってほぼ完全に抑えられ、またv-Crkでトランスフォームした細胞ではc-Srcの活性化を示す416番目のチロシンのリン酸化が亢進していることより、Src-family tyrosine kinaseの活性化を介して起こっているものと考えられた。v-Crkの各種変異体を用いた実験より、このFAKならびにc-Srcのチロシンリン酸化の誘導においてはSH2ドメインが責任領域であることがわかったが、P13K/AKT経路の活性化にはSH2ドメインのみでは不十分でありSH3ドメインからシグナルも必要とされる。このSH3ドメインからのシグナルにはRas familyのsmall Gタンパクが関わっていることを示唆するデータを得ており、現在、さらに検討を進めている。

Research Products

• [Publications] Shishido, T., Akagi, T., Hanafusa, H, et al.: "Crk family adaptor proteins trans-active c-Abl kinase"Gene to Cells. 6. 431-440 (2001)