2001 Fiscal Year Annual Research Report
有機リン化合物の遅発性神経毒性に対するラット発症モデルの検討
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13670341
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
加藤 清司 福島県立医科大学, 看護学部, 教授 (40136974)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増渕 映子 福島県立医科大学, 看護学部, 助手 (00315673)
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| Keywords | 遅発性神経毒性 / 亜リン酸トリフェニル / ミトコンドリア / シナプトソーム / コハク酸脱水素酵素活性 |
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| Research Abstract |
一部の有機リン化合物が有する遅発性神経毒性に対し齧歯類は感受性が低く、実験動物としては高感受性のニワトリが用いられてきた。このため、遅発性神経毒性の機序解明にあたって、実験動物として汎用されている齧歯類を用いて明らかにされてきた神経科学分野の成果を利用することが困難であった。そこで、有機リン化合物の遅発性神経毒性に対するラット発症モデルを開発するために、亜リン酸トリフェニルを用い、ラットに遅発性神経障害を発症させることを試みた。体重当たり500mgの化合物を隔日3回経皮投与することにより確実に神経障害を発症させることができた。後ずさり歩行など臨床的な神経障害は最終投与の翌日から観察された。形態学的には脊髄の軸索変性や神経細胞変性を認めており、神経細胞に変化を認めないトリトリルリン酸やミパフォックスに見られる遅発性神経障害作用とは異なる機序によるものと思われた。
最終投与後3日目のラットの筋肉組織および神経組織を採取し、ミトコンドリアないしシナプトソーム中の酵素活性を測定したところ、TCA回路に関係するコハク酸脱水素酵素活性が対照群に比べ有意に低下していた。一方、同回路に関係するリンゴ酸脱水素酵素活性やイソクエン酸脱水素酵素活性には低下は認められなかった。また、ミトコンドリア膜を介したADPの供給に関するクレアチンキナーゼや、NADの供給に関するアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼなどの酵素活性にも低下は認められなかった。これらの結果は、亜リン酸トリフェニル(ないし代謝産物)がミトコンドリア膜中のコハク酸脱水素酵素に直接作用し失活させている可能性を示唆している。
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