IL-18の多彩な生理活性を可能にするシグナル伝達系の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670485
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043)
• Keywords: インターロイキン18 / インターフェロンγ / 炎症 / アレルギー / シグナル伝達系 / ノックアウトマウス

Research Abstract

IL-18はリンパ球に作用して強力にIFN-γを産生誘導する炎症性サイトカインとして同定された。しかし、その後の研究から、免疫学的に対極にあるアレルギー性応答にも深く関与することが明らかになった。ところで、IL-18シグナルは、MyD88をアダプター分子とし、TRAF6のリン酸化を経てNF-κBの活性化へと伝達される。当該研究は、IL-18が呈する相異なる生理活性がIL-18のシグナリング経路の差異に基づくか否かを明らかにするもので、今年度はIL-18シグナリングに関与する種々の遺伝子を欠損マウス由来の細胞を用いて検討した。MyD88欠損NK細胞やMyD88欠損CD4陽性T細胞はIL-18で刺激をしても、IFN-γを産生しなかった。さらに、MyD88欠損CD4陽性T細胞をIL-2とIL-18で刺激をするとIL-4並びにIL-13の産生は著しく低下した。このことから、IL-18はMyD88依存的に炎症応答並びにアレルギー応答を発揮することが判明した。ところで、JAKsの一つであるTyk2はIL-12のシグナリングに関与することが最近明らかになった。そこで、Tyk2欠損細胞のIL-18に対する応答性を検討したところ、両応答性を欠くことが明らかとなった。これらの結果を総合すると、IL-18シグナルはMyD88依存性、Tyk2依存性に伝達され、炎症性応答とアレルギー性応答の両方の活性をもたらすことが強く示唆された。今後、リン酸化酵素であるTyk2がどのようにしてMyD88シグナル系に関与するかを明らかにするとともに、これらの細胞内シグナリングがどのように制御されているかを検討する。

Research Products

• [Publications] Seki, E., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 secretion from murine Kupffer Cells independently of Myeloid Differentiation Factor 88 That is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1beta"Journal of Immunology. 166. 2651-2657 (2001)
• [Publications] Itoi, H., et al.: "Fas ligand-induced caspase-1-dependent accumulation of interleukin-18 in mice with acute graft-versus-host disease"Blood. 98. 235-237 (2001)
• [Publications] Naka, T., et al.: "SOCS(Suppressor of Cytokine Signaling) -ISSI(STAT-induced STAT Inhibitor)-1-deficient hepatu participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-γ and IL-4 signaling in vivo"Immunity. 13. 535-545 (2001)
• [Publications] Adochi, K., et al.: "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism"Journal of Immunology. 167. 5928-5934 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis-model mice, NC/Nga"International Archtectone of Allergy and Immunology. 125. 236-240 (2001)
• [Publications] Shimada, K., et al.: "Partial impairment of IL-12 and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. (In press). (2002)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu"Cytokine and Grouth Factor Review. 12. 53-72 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annual Review in Immunology. 19. 423-474 (2001)
• [Publications] Tsutsui, H., et al.: "Encyclopedia Hormones"Academic press (In press). (2002)
• [Publications] Yoshimoto, T., et al.: "Carrent Protocol in Immunology"John Wiley & Sons.Inc. 12 (2001)