消化管における糖鎖関連酵素群の発現調節の検討とその代謝疾患への応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670511
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 津田 謹輔 京都大学, 総合人間学部, 教授 (10180001)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 浩一朗 京都大学, 総合人間学部, 助手 (60281086)
• Keywords: αグルコシターゼ / ボグリボース / マルターゼ / スクラーゼ / 小腸 / 食後血糖

Research Abstract

1目的:α・グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボースは、食後過血糖是正のため臨床において汎用されている。この薬剤の小腸における直接的作用を検討するため、2型糖尿病モデルラットのGoto・Kakizaki(GK)ラットに長期投与を行った。
2方法:(1)8週齢雄性GKラットを2群に分け、ボグリボース含有飼料(n=5)および非含有飼料(n=5)を6ヶ月間与えた。また8週齢雄性ウィスターラットに非含有飼料を与えコントロールした(n=5)。投与1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の各時点で以下の検討を行った。
(2)食後血糖、血中インスリン値を測定した後、小腸を摘出して3等分し、マルターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼ、トレハラーゼ、ラクターゼの活性を測定Lた。さらにスクラーゼ・イソマルターゼ複合体のmRNAおよびタンパク発現量、アルカリフォスファターゼ活性を測定した。(3)6ヶ月間ボグリボースを投与したGKラットに対し1ヶ月間投与を中止し、その後一日だけ再投与を行った。これに対し(2)と同様の検討を行い、休薬を続けた群および非投薬GK群と比較した。
3結果:(1)投与6ヶ月後における食後血糖値は、非投薬群に比し有意に低値を示した。(2)マルターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼの活性は投与開始後6ヶ月に渡り有意に抑制された。(3)スクラーゼ・イソマルターゼ複合体のmRNAおよびタンパク発現量は、投与群において有意に高値を示した。(4)休薬後、マルターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼ活性に対する抑制が見られなくなったが、再投与によって再び有意に抑制された。(5)同様にスクラーゼ・イソマルターゼ複合体のmRNAおよびタンパク発現量は、休薬によって高値を示さなくなった。
4考察:ボグリボースは長期にわたって小腸におけるα・グルコシダーゼ活性を有意に抑制し、その結果有効な食後過血糖是正を得られる薬剤であることが明らかになった。またこの薬剤の抑制効果は可逆的なものであり、その安全性が確認された。近年、食後血糖が血管合併症のリスクであるという研究結果が注目されている。ボグリボースは単独あるいはインスリンなどと併用し、食後血糖の改善に有効である。現在、血糖だけでなく体重や脂質に対しての影響を検討している。予備研究では、非使用時に比し体重増加が抑制される傾向を認めている。

Research Products

• [Publications] K.Yasuda, et al.: "Growth-related changes in skeletal muscle fiber type and insulin resistance in diabetic Otsuka Long-Evance Tokushima Fatt Rats"Acta Histochem. Cytochem. 34(5). 371-382 (2001)
• [Publications] K.Yasuda, et al.: "Normalization of cytoplasmic calcium response in pancreatic beta-cells of spntaneously diabetic GK rat by the treatment with T-1095, a specific inhibitor of renal Na-glucose cotransporters"Horm Metab Res. 34(4). 217-212 (2002)
• [Publications] N.Ban et al.: "Hepatocyte Nuclear Factor-1α recruits the transcriptional Co-activator p300 on the GLUT2 gene promoter"Diabetes. 51(5). 1409-1418 (2002)
• [Publications] K.Miyawaki, et al.: "Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity"Nature Med. 8(7). 738-742 (2002)
• [Publications] YasudaK, et al.: "Abnormality in fiber type distribution of soleus and plantaris muscle in non-obese diabetic Goto-Kakizaki rats"Chin Experiment Pharmacol Physiology. 29. 1001-1008 (2002)
• [Publications] K.Yasuda, et al.: "Long-term therapeutic effects of voglibose, a potent intestinal alfa-glucosidase inhibitor. in spontaneous diabetic GK rats"Diabetes Res. Chin. Practice. 59. 113-122 (2003)
• [Publications] 津田 謹輔: "看護のための最新医学講座 29巻 栄養療法・輸液"中山書店. 380 (2002)