2001 Fiscal Year Annual Research Report
単球、マクロファージの機能制御によるクローン病治療法の開発
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13670513
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50322178)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村山 洋子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員
宮崎 義司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30303960)
篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
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| Keywords | クローン病 / マクロファージ / マウス / IL-10 / TNFα / IL-12 / CD40 / エンドトキシン |
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| Research Abstract |
今回われわれはクローン病のモデル動物としてIL-10ノックアウトマウスを用いてそのマクロファージの機能異常と腸炎発症の関わりについて検討を行い、以下の点を明らかとした。
1.IL-10ノックアウトマウスのマクロファージは、大腸菌由来のエンドトキシンに強く反応して炎症性サイトカインであるTNFαやIL-12を過剰に産生する。
2.IL-10ノックアウトマウスのマクロファージは、ヘルパーT細胞によるマクロファージの活性化に関与する受容体分子であるCD40分子の活性化刺激に強く反応して、炎症性サイトカインであるTNFαやIL-12を過剰に産生する。
3.IL-10ノックアウトマウスのマクロファージの異常な活性化は、内因性のIL-10の産生によるフィードバック機構の欠如による。
4.マクロファージの活性化に際してそのサイトカイン産生を抑制するような負のフィードバックをかけるシグナル伝達物質であるSuppressor of Cytokine Signalling 3(SOCS3)については、IL-10ノックアウトマウスのマクロファージは正常マウスのマクロファージと同等以上の産生能を示した。
以上の結果から、IL-10ノックアウトマウスでは、マクロファージが腸内細菌やヘルパーT細胞からの活性化刺激に過剰に反応することが腸炎発症に関わっていると考えられた。
今後はこのマウスを用いて、エンドトキン拮抗剤やCD40リガンドの中和抗体がマクロファージの活性化を抑制して腸炎を治癒させるかについて明らかにしていく予定である。
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[Publications] M.Toyota et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor γ reduces the growth rate of pancreatic cencer cells though the reduction of cyclin D1"Life Sci. (in press).
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[Publications] H.Ueyama et al.: "Impaired sensitivity to Fas-induced apoptosis of lymphocytes in ulcerative colitis lesions"Trends in Gastroenterology and Hepatology(H. Asakura, Y. Aoyagi, S. Nakazawa Eds). 47-52 (2001)
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[Publications] S.Hiraoka, et al.: "Gastrin induces CXC chemokine expression in gastric epithelial cells though activation of NF-kappaB"Am J Physiol. 281(3). G735-G742 (2001)
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[Publications] S.Kitamura, et al.: "PPARγ agonists inhibit cell growth and suppress the expression of cyclin D1 and EGF-like growth factors in ras-transformed rat intestinal epithelial cells"Int. J. Cancer. 94(3). 335-342 (2001)
