2003 Fiscal Year Annual Research Report

変異CFTR蛋白の気道炎症への関与とマクロライド薬による修飾機構の解析

Research Project

Project/Area Number	13670619
Research Institution	Okinaka Memorial Institute for Medical Research
Principal Investigator	吉村邦彦財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (60246452)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	青木薫東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90212357)
Keywords	CFTR / マクロライド / 遺伝子変異 / びまん性汎細気管支炎 / ΔF508 / cystic fibrosis / mutagenesis / 遺伝子発現
Research Abstract	CFTRは常染色体劣性遺伝性疾患,嚢胞性線維症(cysticfibrosis,CF)の病因分子であり、CFTR遺伝子変異に起因する同蛋白の量的乃至質的異常がCFを引き起こす.加えてCFTRが典型的なCF症例の病因のみならず,さまざまな疾患の成因や修飾因子として重要な役割を果たしていることが近年の研究から次々に明らかにされた.われわれはこれまで,わが国のCF例ではCFTR遺伝子変異スペクトラムが欧米人のそれらと大きく様相を異にすることを明らかにしてきた.本研究は,わが国の患者に見いだされるCFTR変異の蛋白レベルでの機能障害機構をより明確にし,さらにマクロライド(MA)薬の気道炎症患者に対する有効性に関し,その制御機構をCFTR蛋白の機能的側面から解明することを目的とした.平成13年度には,上皮細胞におけるCFTR遺伝子の発現量,splicing,蛋白翻訳に対するMAの作用を検討し,MAがCFTR遺伝子発現レベルには変化させないが,exon 9のsplicingを微増させることを見いだした.チャネル機能へのMAの修飾作用に関しては正常CFTRとCFTRΔF508で恒久的に形質転換されたLLCPK,LLCPKΔF508細胞を用いてMA刺激の影響を検討し,MAが軽度ながらもCFTRチャネルの活性化ももたらしうる可能性を見いだした.平成14年度にはこれまでの研究を受けて,わが国のCF,DPB,CBAVD症例におけるCFTR遺伝子解析を発展させ,これら疾患患者を対象としたより多くの遺伝子変異検索を行い,さらに新しい変異を検出・確認し,CFTR遺伝子変異データベースに登録した.平成15年度には,わが国のCFやDPB,先天性両側精管欠損症(CBAVD)において複数の患者に共通に見いだされるCFTR遺伝子多型125C,およびCFTR missense変異Q1352Hについて,RSV promoterで駆動されるCFTR発現プラスミドpRSV-CFTRをもとにin vitro mutagenesis手法を用いて作成し,これらをLLCPK細胞に導入後恒久的発現細胞株を樹立し、それぞれの機能的欠陥の確認と,さらにCFTR機能に対するMA剤の作用を解析した.

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] 吉田邦彦: "DPBの治療反応性とCFTR遺伝子変異"Therapeutic Research. 23-9. 1825-1828 (2002)
[Publications] 吉村邦彦ほか: "わが国の嚢胞性線維症におけるCFTR遺伝子の解析"厚生労働省特定疾患対策研究事業「難治性膵疾患に関する調査研究班」平成13年度研究報告書. 111-116 (2002)
[Publications] Uchida K, et al.: "Expression of progastrin-releasing peptide and gastrin-releasing peptide receptor mRNA transcripts in tumor cells in patients with small cell lung cancer"J Cancer Res Clin Oncol. 128. 633-640 (2002)
[Publications] 吉村邦彦: "日本人cystic fibrosis患者におけるCFTR遺伝子変異解析"厚生労働省特定疾患対策研究事業「難治性膵疾患に関する調査研究班」平成14年度研究報告書. 213-216 (2003)
[Publications] 吉村邦彦, ほか: "CFTRに対するマクロライドの作用の分子生物学的検討"Jpn J Antibiotics. 56-suppl. 117-120 (2003)
[Publications] Anzai C, Yoshimura K, et al.: "High prevalence of mutations of the CFTR gene in Japanese individuals with congenital bilateral absence of the vas deferens"J Cystic Fibrosis. 2-1. 14-18 (2003)
[Publications] 吉村邦彦: "Annual Review 2003呼吸器:日本人におけるCFTRの遺伝子多型(工藤翔二, 土屋了介, 金澤実, 太田健編)"中外医学社. 128-136 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

変異CFTR蛋白の気道炎症への関与とマクロライド薬による修飾機構の解析

Principal Investigator

吉村 邦彦 財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (60246452)

Research Products

[Publications] 吉田邦彦: "DPBの治療反応性とCFTR遺伝子変異"Therapeutic Research. 23-9. 1825-1828 (2002)

[Publications] 吉村邦彦ほか: "わが国の嚢胞性線維症におけるCFTR遺伝子の解析"厚生労働省特定疾患対策研究事業「難治性膵疾患に関する調査研究班」平成13年度研究報告書. 111-116 (2002)

[Publications] Uchida K, et al.: "Expression of progastrin-releasing peptide and gastrin-releasing peptide receptor mRNA transcripts in tumor cells in patients with small cell lung cancer"J Cancer Res Clin Oncol. 128. 633-640 (2002)

[Publications] 吉村邦彦: "日本人cystic fibrosis患者におけるCFTR遺伝子変異解析"厚生労働省特定疾患対策研究事業「難治性膵疾患に関する調査研究班」平成14年度研究報告書. 213-216 (2003)

[Publications] 吉村邦彦, ほか: "CFTRに対するマクロライドの作用の分子生物学的検討"Jpn J Antibiotics. 56-suppl. 117-120 (2003)

[Publications] Anzai C, Yoshimura K, et al.: "High prevalence of mutations of the CFTR gene in Japanese individuals with congenital bilateral absence of the vas deferens"J Cystic Fibrosis. 2-1. 14-18 (2003)

[Publications] 吉村邦彦: "Annual Review 2003呼吸器:日本人におけるCFTRの遺伝子多型(工藤翔二, 土屋了介, 金澤 実, 太田健編)"中外医学社. 128-136 (2003)

吉村邦彦財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (60246452)

[Publications] 吉村邦彦: "Annual Review 2003呼吸器:日本人におけるCFTRの遺伝子多型(工藤翔二, 土屋了介, 金澤実, 太田健編)"中外医学社. 128-136 (2003)