アラキドン酸代謝経路のシグナル伝達阻害剤の肺癌治療への応用に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670625
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 樋田 豊明 愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (80250249)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 隆 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 部長 (50231395)
• Keywords: アラキドン酸 / cyclooxygenase 2 / 肺癌 / 抗癌剤 / COX-2阻害薬 / 増殖抑制 / 併用効果 / 臨床応用

Research Abstract

従来の抗癌剤の作用点とは異なる、COX-2を分子標的とする新しい治療剤の臨床導入を行うため、本年度は、COX-2特異的阻害剤による肺癌の増殖抑制効果についてin vitro、及びマウスモデルを用いた検討を行った。その結果、臨床応用可能な新規COX-2特異的阻害剤を用いたin vitroの検討で、臨床的に到達可能濃度域で肺癌細胞に対する増殖抑制効果が観察された。さらに肺癌の臨床で期待されている抗癌剤であるドセタキセル、ビノレルビン、アムルビシンとの併用効果の検討では、肺癌細胞に対する抗癌剤の50%増殖抑制濃度がCOX-2特異的阻害剤を加えることにより最大70%減少した。イソボログラムによる検討では、ドセタキセル、ビノレルビンとの併用効果は相乗効果であることが示された。マウスモデルを用いた検討では、COX-2特異的阻害剤単剤で約36%の増殖抑制効果を認めたが、ドセタキセル、ビノレルビンとの併用では、それぞれ65%、55%の増殖抑制効果を示し、臨床応用の有用性が示唆された。COX-2特異的阻害剤のin vivo増殖抑制効果の一機序として、血管新生に対する作用について検討した結果、約30%の血管新生の抑制が認められた。また、ドセタキセルによりCOX-2の発現増強が観察され、抗癌剤とCOX-2特異的阻害剤の併用時の効果増強のメカニズムの一機序であることも示唆された6現在、副作用の軽微なシグナル伝達阻害剤の臨床導入を目指し、アラキドン酸代謝経路のCOX経路と並ぶもう一方の主要伝達経路であるLOX経路の触媒酵素であるLOX酵素に対する特異的阻害剤による肺癌細胞の増殖抑制効果、さらにEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の効果について検討を続けている。

Research Products

• [Publications] Kozaki, K. et al.: "Multl-faceted analyses of a highly metastatic human lung causer cell line NCI-H460-LNM35 suggest mimicry of inflammatory cells In metastasis"Oncogene. 20. 4228-4234 (2001)
• [Publications] Shigemitsu, K. et al.: "Genetic alteration of the B-catenin gene (CTNNB1) in human lung cancer and malignant mesothelloma and Identification a new 3p21 3 homozygous deletion"Oncogene. 20. 4249-4257 (2001)
• [Publications] Moody, T. et al.: "Indomethacin reduces lung adenoma number In A/J nice"Anticancer Research. 21. 1749-1756 (2001)