ポリグルタミン病のDystrophic Neuritesの神経細胞障害機序の研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670635
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (20303167)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小宅 睦郎 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313559)
• Keywords: polygultamine / huntington disease / DRPLA / unfolding protein / MTOC / aggresome / intermediate filaments / microtubules filaments

Research Abstract

今まで、我々は長さ依存性にかつ閾値をもってポリグルタミン鎖が凝集体を作ること、この凝集体形成が周辺のアミノ酸配列により強く影響を受けることを明らかとしてきた。さらに、この凝集体がCOS細胞の細胞質内ではMTOC(microtubules organizing center)に形成されintermediate filamentsと密接な関連があることを明らかとしてきた。またmicrotubules networkを破壊してもaggregationは形成されるがMTOCへの集積は認めず、核近傍のaggregationが形成されるためにはmicrotubules networkを介した移送が必要であることを明らかとした。この現象は細胞内unfolding protein分解機構であるaggresomeと同じ性質を有している。これらの実験により増大ポリグルタミン鎖のCOS培養細胞内での処理過程は明らかとなった。本年度は細胞内での不要蛋白処理機構を確認するために、数種類の異なる長さの増大ポリグルタミン鎖を有したstable inducible cell lineをNeuro2a、HEK293で作製した。この細胞株はFlp-inシステムを用い、全く同一のsingle integration siteへの導入株であるため、他の要因を可能な限り除去して確認できる系である。この系を用い、増大ポリグルタミン鎖の細胞内代謝が長さ依存性に影響を受けていることが確認されている。現在その細胞内代謝の違いが細胞機能に与える影響について軸索輸送を含め検討を加えている。

Research Products

• [Publications] Shimohata T, et al.: "Expanded polyglutamine stretches form an "aggresome""Neurosci Lett.. 323(3). 215-218 (2002)
• [Publications] Toyoshima I, et al.: "Time course of polyglutamine aggregate body formation and cell death : enhanced growth in nucleus and an interval for cell death"J Neurosci Res.. 68(4). 442-448 (2002)
• [Publications] 小野寺 理: "異常蛋白処理機構とポリグルタミン病"神経進歩. 46(5). 669-679 (2002)