家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の遺伝子治療

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670655
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 安東 由喜雄 熊本大学, 医学部, 講師 (20253742)
• Keywords: 家族性アミロイドポリニューロパチー / 遺伝子治療 / トランスサイレチン / RNA / DNAキメラオリゴヌクレオチド / アミロイドーシス / 点変異

Research Abstract

家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)は、組織沈着アミロイドの原因蛋白となるトランスサイレチン(TTR)が主として肝臓から産生されるため、治療として広く肝移植が行われるようになり、肝臓の異型TTRの産生を無くすと、FAPが進行しないことが明らかとなった。しかし、本治療法はさまざまな問題点がある。従ってこれに代わる治療法として、正常TTR遺伝子を組み込んだRNA/DNAキメラオリゴヌクレオチドを用い、肝臓の異型TTR遺伝子を正常化する遺伝子治療を計画し、研究を行ってきた。まず、in vitroの系でRNA/DNAキメラオリゴヌクレオチドの投与により遺伝子修復が起こるかどうかを検討した。CHO細胞を用い、transientおよびstableに異型TTR遺伝子を発現させた系を用意し、これにRNA/DNAキメラオリゴヌクレオチドをトランスフェクションし、ATTR Val30Met遺伝子が正常化するかを検討したところ、それぞれ8.8%および3.3%正常TTR遺伝子に修復されることが判明した。さらに現在ATTR Val30Met遺伝子を組み込んだトランスジェニックマウスを用い、in vivoにおいて正常TTR遺伝子に組み換えが起こるかの実験を行っている。in vivoではATTR Val30Met遺伝子を組み込んだトランスジェニックマウスに、アテロコラーゲンに包埋したRNA/DNAキメラオリゴヌクレオチドを腹腔内投与し、ATTR val30Met遺伝子の相同組み替えについて検討を行っている。来年度は主にこのトランスジェニックマウスを用いたin vivoの実験を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Yoshioka, A., Yamaya, Y., Saiki, S., Hirose, G., Shimazaki, K., Nakamura, M., Ando, Y: "A case of familial amyloidotic polyneuropathy homozygous for the transthyretin Val30Met gene with motor dominant sensorimotor polyneuropathy and unusual sural nerve pathological findings"Arch. Neurol.. 58. 1914-1918 (2001)
• [Publications] Ogawa, H., Mizuno, Y., Ohkawara, S., Tsujita, K., Ando, Y., Yoshinaga, M., Yasue, H: "Cardiac amyloidosis presenting as microvascular angina-a case report"Angiology. 52. 273-278 (2001)
• [Publications] Sakashita, N., Ando, Y., Jinnouchi, K., Yoshimatsu, M., Terazaki, H., Obayashi, K., Takeya, M.: "Familial amyloidotic polyneuropathy (ATTR Val30Met) with widespread cerebral amyloid angiopathy and lethal cerebral hemorrhage"Pathol. Int.. 51. 476-480 (2001)
• [Publications] Ando, E., Ando, Y., Haraoka, K: "Vitreous amyloid is formed by transthyretin (TTR) from the retina in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)"Ann. Intern. Med.. 135. 931-932 (2001)
• [Publications] Anan, I., El-Salhy, M., Ando, Y., Terazaki, H., Suhr, O.B.: "Comparison of amyloid deposits and infiltration of enteric nervous system in the upper with those in the lower gastrointestinal tract in patients with familial amyloidotic polyneuropathy"Acta, Neuropathol. 102. 227-232 (2001)
• [Publications] Suhr, O.B., Lang, K., Wikstrom, L., Anan, I., Ando, Y., El-Salhy, M., Holmgren, G., Tashima, K.: "Scavenger treatment of free radical injury in familial amyloidotic polyneuropathy : a study on Swedish transplanted and non-transplanted patients"Scand. J. Clin. Lab. Invest.. 61. 11-18 (2001)
• [Publications] Terazaki, H., Ando, Y., Nakamura, M., Obayashi, K., Misumi, S., Shoji, S., Yamashita, S., Nakagawa, K., Ishizaki, T., Suhr, O., Uemoto, S., Inomata, Y., Tanaka, K.: "Variant transthyretin in blood circulation can transverse the blood-cerebrospinal barrier : qualitative analyses of transthyretin metabolism in sequential liver transplantation"Transplantation. 72. 296-299 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 原岡克樹: "アミロイドーシスの診断プロトコル"Medical Technology. 29. 794-806 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 中村政明: "家族性アミロイドポリニューロパチー"Clin Neurosci. 19. 63-66 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄: "誤診しやすい遺伝性疾患の話「遺伝すると言うこと(1)」"Medical QOL. 77. 28-29 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄: "誤診しやすい遺伝性疾患の話「遺伝すると言うこと(2)」"Medical QOL. 78. 28-29 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 寺崎久泰: "家族性アミロイドポリニューロパチーと肝臓移植"最新医学. 3. 2462-2467 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 大林光念: "家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)患者の自律神経障害と肝移植"自律神経. 38. 228-232 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 内野 誠: "急性汎自律神経異常症"JIM. 11. 600-602 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄: "九州から発信しつつある臨床検査医学-家族性アミロイドポリニューロパチーの診断と治療"臨床化学. 11. 1-6 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄: "ここまで進んだ難病の治療「ドミノ肝移植が行われたアミロイドーシス」"まいらいふ. 31. 16-17 (2001)
• [Publications] 安東由喜雄, 山下太郎: "家族性アミロイドポリニューロパチーと肝臓移植"神経内科. 55. 519-524 (2001)
• [Publications] 中村政明, 安東由喜雄, 内藤誠: "家族性アミロイドポリニューロパチーの遺伝子治療"神経内科. 55. 525-529 (2001)