2001 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体ストレス蛋白ORP150のパーキンソン病発症における関与の解明
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13670677
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
松山 知弘 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10219529)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 裕之 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (20248131)
岡本 昌也 愛媛大学, 医学部, 助教授 (30309455)
小川 智 金沢大学, 医学研究科, 教授 (90283746)
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| Keywords | 内科 / 脳神経疾患 / パーキンソン病 / ストレス / 生体分子 |
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| Research Abstract |
小胞体ストレスが虚血性神経細胞死やパーキンソン病の黒質変性に関与しているかをORP150TgとKOマウス、および種々の強制発現系を用いて組織化学的、生化学的に検討した。Wtマウスに比して、Tgマウス由来の培養神経細胞は低酸素暴露に対して抵抗性を示し、反対にKOマウスのそれは脆弱性を示した。マウス中大脳動脈閉塞後の脳梗塞面積および体積は、WtやKOマウスに比してTgマウスで有意に縮小していた。この神経保護作用は虚血環境下でのBDNFの分泌促進を介していることが明らかとなった(Nat Med,7:317-323,2001)。また、Tgマウスは興奮性アミノ酸に対しても抵抗性を示し、反対にORP150KO神経細胞では興奮性アミノ酸による細胞内Ca++濃度の上昇が遷延していた(投稿中)。さらに、adenovirus vectorによるORP150の過剰発現は砂ネズミ一過性前脳虚血による遅発性神経細胞死を抑制した(投稿中)。これらの結果は、神経細胞死を引き起こす種々の環境ストレスが小胞体を標的とすることを示している。次にMPTP投与(30mg/kg,5日間)によるパーキンソンモデルの黒質神経に小胞体ストレス反応が起こるか否かを検討した。MPTP投与終了後7日目には黒質tyrosine hydroxylase(TH)陽性細胞は約50%に減少し、これらの細胞ではORP150が強く発現していた。以上の結果は黒質ドパミン神経変性の過程で小胞体ストレスが誘導されていることを強く示唆する。しかしながら、現在までMPTP投与後の残存黒質TH陽性細胞数はORP150TgマウスとKOマウス間に明らかな差は認められていない。このことはMPTPによる神経細胞死がミトコンドリアを起源とする細胞死であるため、小胞体ストレスによる細胞死を検出しえない可能性が考えられる。今後、神経変性の時間的経過をより詳細に検討していく必要があるが、同時に小胞体とミトコンドリアのクロストークを検討することが重要と考えられた。
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Research Products
(1 results)
