ATF3による心筋虚血アポトーシスの抑制とその遺伝子治療への応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670696
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 伊藤 宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10232464)
• Keywords: ATF3 / アドリアマイシン / 心筋虚血 / 虚血再潅流 / c-jun / AP-1 / p53

Research Abstract

われわれは最近、転写因子の一つであるATF3(activated transcriptional factor3)がアポトーシスを抑制することを見いだした。培養心筋細胞にアドリアマイシンを作用させると心筋のアポトーシスが誘発されるが、それにATF3を発現するアデノウィルスベクターを作製し作用させたところ、ATF3の強制発現によりアドリアマイシンによる心筋細胞のアポトーシスが抑制されることが、FACS解析やTUNEL法により示された(論文3参照)。
さらにわれわれは、培養心筋細胞における虚血再潅流においてATF3の発現亢進が経時的に認められること、またそれによるアポトーシスをATF3アデノウィルスが抑制することを見いだした。
ATF3の抗アポトーシス作用はc-junなどの転写亢進作用をATF3 homodimerが抑制するために起こると推定し、ゲルシフトアッセイを用いてそのメカニズムに関して検討した。その結果、アポトーシス誘導因子のp53の上流にあるAP-l like siteにATF3が強く結合されることが示された。このことはc-junなどの転写亢進因子の結合を抑制することによりp53の発現が抑制され、アポトーシスが抑えられることを示唆する。
現在、ラットの心筋虚血モデルにATF3アデノウィルスを作用させ、in vivoにおいて抗アポトーシス効果が有るか否かを検討中である。これらが確認されれば、ATF3アデノウイルスを用いた新しい心筋保護遺伝子治療への道が開けるものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Tamamori-Adachi M, Ito H, S Piyamas, 他: "Critical role of Cyclin D1 nuclear import in cardiomyocyte proliferation"Circ Res.. 92. 12-19 (2003)
• [Publications] Tamamori-Adachi M, Ito H, Nobori K, 他: "Expression of cyclin D1 and CDK4 causes hypertrophic growth of cardiomyocytes in cuture : a possible implication for cardiac hypertrophy"Biochem. Biophys. Res Commun.. 296(2). 274-280 (2002)
• [Publications] Nobori K, Ito H, Tamamori-Adachi M, 他: "ATF3 Inhibits Doxorubicin-induced Apoptosis in Cardiac Myocytes : A Novel Cardioprotective Role of ATF3"J. Mol. Cell Cardiol. 34. 1387-1392 (2002)
• [Publications] Nozato T, Ito H, Watanabe M, 他: "Overexpression of cdk inhibitor pl6^<INK4a> by adenovirus vector inhibits cardiac hypertrophy in vitro and in vivo : a novel strategy for the gene therapy of cardiac hypertrophy"J. Mol. Cell Cardiol. 33. 1493-1504 (2001)
• [Publications] Adachi S, Ito H, Tamamori M: "Cyclin A/cdk2 activation is involved in hypoxia-induced apoptosis in cardiomyocytes"Circ Res. 88. 408-414 (2001)