2002 Fiscal Year Annual Research Report
一酸化窒素合成酵素による活性酸素生成と細胞内情報伝達
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13670745
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
一守 康史 独立行政法人産業技術総合研究所, ヒューマンストレスシグナル研究センター, 主任研究員 (60184636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 博江 東海大学, 医学部, 教授 (20110885)
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| Keywords | 一酸化窒素合成酵素 / 活性酸素 / 血管内皮 / 脱共役 / NO / スーパーオキサイド / 8ニトログアノシン / 細胞情報伝達 |
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| Research Abstract |
一酸化窒素合成酵素(NOS)は生体内において一酸化窒素(NO)を生成し、神経伝達、生体防御、血管抵抗の制御といった、様々な重要な生理機能の一翼を担っている。しかし複雑な構造を持つこの酵素は、条件が整わないNOを生成できず、NOを合成するためにNADPHから得た電子を結果的に酸素に渡してスーパーオキサイド・過酸化水素といった活性酸素を生成する可能性のあることが知られており、細胞障害の原因となることが示唆されていた。我々は、NOSがNOを生成できず活性酸素を生成する条件を人体に存在する3種のNOSを用いて精査することにより、生体内でのNOSの細胞障害性を検討するとともに、細胞内情報伝達など生理的に必要な活性酸素がNOSを介して生成されている可能性を調べた。
まず、生理的条件下でも血管内皮型のNOS(ecNOS)は、他のNOSに比べ比活性は1/7程度であるものの50%が活性酸素を放出している。過酸化水素自身が血管抵抗を変化させる生理物質、EDHFである可能性があり、ecNOSからの過酸化水累の生成が生理的に利用されている可能性がある。更に、NOSに対する補酵素及び基質(またはその類縁体)の影響を詳しく調べることにより、補酵素であるBH_4の欠陥、基質のL-Arginineの枯渇によって活性酸素が生成する事がわかった。また、NOSから発生する活性酸素の種類と量を正確に測定する方法を開発することによって、誘導型のNOSは他のNOS(スーパーオキサイドが主な活性酸素生成物)とは異なり過酸化水素を主な生成物とすることがわかった。また、8ニトログアノシンのようなある種の脱共役剤によってNOSからの活性酸素の生成が促進されることもわかり、例え補酵素や基質が充分な生理的条件においても、脱共役剤の存在下で有毒な活性酸素が生成する可能性が示された。
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