2次性高アルドステロン血症におけるアンジオテンシンIIとカリウム相互作用の解析 (アンジオテンシンタイプ1Aノックアウトキメラマウスによる解析)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670850
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 高屋 淳二 関西医科大学, 医学部, 講師 (80247923)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野田 令子(石原) 関西医科大学, 医学部, 助手 (80333194) ; 松阪 泰二 東海大学, 医学部, 講師 (50317749)
• Keywords: アルドステロン / アンジオテンシンII / カリウム / ノックアウトマウス / キメラマウス / 高血圧 / 腎糸球体

Research Abstract

アンジオテンシンII(A II)の働きを全く欠如するA IIタイプ1A受容体(AT1A)ノックアウトマウスとROSA26マウスの受精卵とからAT1A欠損細胞と非欠損細胞とで構成されるキメラマウスを作成した。キメラマウスを2週間塩分制限をするとアルドステロンは上昇したが、カリウムは正常範囲にとどまった。アルドステロン合成酵素であるaldosterone synthase(AS)のmRNA発現をin situ hybridizationで検討した。AS mRNAは、AT1A非欠損球状層細胞でのみ発現し、AT1A欠損細胞では全く発現しなかった。さらにキメラマウスをロサルタン投与下で2週間食塩制限すると、アルドステロンとカリウムとは上昇し、AT1A欠損・非欠損両細胞にASのmRNA発現を認めた。したがってカリウムが正常の時、2次性高アルドステロン血症の成立には副腎局所におけるA IIは必須である。しかしA II阻害下ではカリウムが上昇し、カリウムはA IIを介さずにアルドステロンの合成を促進する。
A IIの腎への影響を知る目的で、腎糸球体についても検討した。キメラマウスに、皮下ミニポンプを用いてA IIとBromodeoxyuridine(BrdU)を2週間投与した。2週後、平均血圧は100〜110mmHgであった。細胞増殖の指標としてBrdUを免疫染色すると、BrdU陽性核は同一キメラマウスではAT1Aに関係なく分布した。
野生型とROSA26マウスとの受精卵からコントロールキメラマウスを作成し、同実験を行った。平均血圧はより上昇し、BrdU陽性も高率になった。両キメラマウスを合わせて集計すると、BrdU陽性率と平均血圧は相関した(P<0.005)。
A IIは局所のDNA産生を直接刺激するのではなく、全身血圧の上昇作用を介し、血圧自体が糸球体細胞の増殖を高めている。

Research Products

• [Publications] Takaya J, Hihashino H, Kotera F, Kobayashi Y: "Intracellular magnesium of platelets in children with diabetes and obesity"Metabolism. 48(In press). (2003)