内在性D-セリンの脳内細胞外液中濃度調節機構の解明と臨床応用に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670987
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岩間 久行 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00160135)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 窪田 哲朗 東京医科歯科大学, 大学院・保健衛生学研究所, 助教授 (90205138) ; 西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
• Keywords: 内在性D-セリン / NMDA型グルタミン酸受容体 / GABA / ドーパミン / キノリン酸 / 前頭葉皮質 / 線条体 / 精神分裂病

Research Abstract

D-セリンは、本研究グループによって1991年に新たに見出された内在性アミノ酸である。D-セリンは、高次脳機能に関与するNMDA型グルタミン酸受容体のコ・アゴニストとして作用し、精神分裂病患者の症状改善作用および精神分裂病様症状発現薬投与動物の異常行動抑制作用をもつことや、脳に選択的でNMDA受容体と酷似した分布を示すことから、精神機能の調節に関わる未知の情報処理系を構築している可能性がある。本年度は、内在性D-セリンの局在とその機能的意義を調べる目的で、キノリン酸の局所注入により神経細胞体を選択的に破壊しラット前頭葉(両側性破壊)において、細胞外および組織中のD-セリンと他のアミノ酸、ドーパミン、セロトニン、等を測定した。キノリン酸注入8日後の前頭葉皮質では、D-セリン、GABA、グルタミン酸、およびグリシンの組織中濃度が著明に低下した。これに対して、L-セリンは有意な低下を示したものの、上記のアミノ酸より変化がはるかに小さかった。また、ドーパミンとセロトニンの濃度には有意な低下は認められなかった。一方、線条体では、グルタミン酸とグリシンの有意な低下が認められたが、D-セリンやGABAの濃度には変化がなかった。さらに、キノリン酸注入部位で、in vivoダイアリシス法を用いて細胞外液への放出を観察したところ、D-セリン放出が著明に低下することがわかった。GABA、グルタミン酸、ドーパミンおよびセロトニンの所見は従来の報告と一致しており、破壊が適切であることが確認できた。これらの結果から、1)前頭葉皮質においてはD-セリンが神経細胞に含まれているか、内在性D-セリンの組織および細胞外液中の濃度調節に神経細胞が関与している、2)線条体への投射線維にはD-セリンが存在しないこと、などの可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Yamamoto N, Tomitaa U, Umino A, Nishikawa T: "Uptake of D-serine by synaptosomal P2 fraction from rat brain"Synapse. 42. 84-86 (2001)
• [Publications] Murata M, Kashiwa A, Oshima A, Umino A, Kurachi M, Nishikawa T: "Nomifesine-induct c-fos mRNA expression in the discrete brain of the developing rat"Neurosci Lett. 303. 99-102 (2001)
• [Publications] 黒田安計, 西川徹: "覚せい剤による遺伝子発現"分子精神医学. 2. 31-37 (2002)
• [Publications] 車地暁生, 西川 徹: "精神分裂病の神経発達障害仮説から見た新薬開発の可能性"臨床精神薬理学. 4. 189-196 (2001)
• [Publications] 山本直樹, 西川 徹: "新たな抗精神病薬開発の未来.特集「抗精神病薬50年のあゆみ」"Schizophrenia Frontier. 2. 99-106 (2001)
• [Publications] 西川 徹: "D体のアミノ酸で脳がはたらく"科学. 71. 984-988 (2001)
• [Publications] 西川 徹: "覚醒剤精神病の分子生理学"Current Insights in Neurological Science. 9. 2-4 (2001)
• [Publications] 柏 淳, 西川 徹: "メタアンフェタミン、コカイン特集1「薬物依存の分子機構」"脳21. 4. 30-34 (2001)
• [Publications] 柏 淳, 西川 徹: "メタアンフェタミン、コカイン特集1「薬物依存の分子機構」"脳21. 4. 30-34 (2001)
• [Publications] Kubota T, Watanabe N, Kaneko T, Satake F, Miura K, Kurosawa Y, Miyasaka N, Kanai Y: "Activation of autoreactive T cells that help nucleobindin-injected mice produce anti-DNA antibodies"Immunol Lett. 75. 111-115 (2001)
• [Publications] Najii Y, Toda S, Umino A, Nishikawa T: "A molecular approach to identify essential factors for establishment of psychostimulant-induced behavioral sensitization. In Contemporary Neuropsychiatry(Proceedings of the 3rd Intemational Congress of Neuropsychiatry)"Springer-Verlag. 341-346 (2001)