アルツハイマー病の神経変性過程に対する小胞体ストレス応答の関与

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671002
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片山 泰一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80333459) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Keywords: アルツハイマー病 / Aβ / 小胞体ストレス / カスペース / アポトーシス

Research Abstract

(1)アミロイドペプチド(Aβ)のunfolded protein response(UPR;小胞体ストレス反応)に対する影響
Aβ25-35、Aβ1-42、Aβ1-40を添加したマウス神経初代培養細胞やヒト神経芽細胞腫細胞は無処理細胞及びAβ35-25処理細胞より、細胞死を早期に来すことが確認された。また、Aβ25-35、Aβ1-42、Aβ1-40はeIF2α及びPERKのリン酸化、GRP78誘導即ちERストレスを早期に惹起することが示された。更に、Aβ25-35、Aβ1-42、Aβ1-40による細胞死には、小胞体(ER)ストレスにより活性化するカスペース12(ネズミ由来細胞)またはカスペース4(ヒト由来細胞)を介する系が関与することが示された。従って、AβはERストレスを惹起し、それに伴うアポトーシスによって神経細胞死がもたらされることが示唆された。
(2)UPRのAβ産生への関与
ERストレスセンサーのドミナントネガティブフォームであるΔIRE1細胞及びERストレスセンサーPERKノックアウト細胞では野生型細胞に比し、Aβ産生が上昇し、Aβ42有意な常勝が認められた。ERストレスは、ER・ゴルジ間の逆行性輸送を活性化するとされ、上記細胞では持続するストレスによりAβ産生の場が本来のゴルジからERへ移動したために異常なAβが産生されたと考えられる。
(1)・(2)を総合すると、何らかの原因(プレセニリンの変異、加齢など)で、ERストレスが持続するような状況下では、Aβ産生機構に変化を来しAβ42有意な上昇が発現する。産生されたAβ自身はERストレスを更に惹起し、更なるAβ産生の増加を来す。このようにERストレスとAβ産生は悪循環を形成し、神経組織変性が進行すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Takayuki Manabe, et al.: "The cytosolic inclusion bodies that consist of splice variants that lack exon 5 of the presenilin-2 gene differ obviously from Hirano bodies observed in the brain from sporadic cases of Alzheimer's disease patients"Neurosci.Lett. 328. 198-200 (2002)
• [Publications] Yuka Yasuda, et al.: "FAD-linked presenilin-1 mutants impede translation regulation under ER stress"Biochem Biophys Res Commun. 296. 313-318 (2002)
• [Publications] 工藤 喬, 他: "ERストレス"Clinical Neuroscience. 20. 647-649 (2002)
• [Publications] 工藤 喬, 他: "小胞体ストレスと神経細胞死"Bio Clinica. 17・9. 792-796 (2002)
• [Publications] Kudo T, et al.: "The unfolded protein response is involved in the pathology of Alzheimer's disease"Ann N Y Acad Sci. 977. 349-355 (2002)
• [Publications] Takashi Kudo, et al.: "Mapping the Progress of Alzheimer's and Parkinson's Disease"Endoplasmic reticulum stress and Alzheimer's disease. 565 (2002)