2002 Fiscal Year Annual Research Report
変異FLT3チロシンキナーゼ遺伝子導入による白血病モデルマウスの樹立
| Project/Area Number |
13671058
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
直江 知樹 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 守 (財)実験動物中央研究所, 免疫研究室, 室長(研究職) (00176364)
清井 仁 名古屋大学, 医学部・附属病院, 講師 (90314004)
|
|---|
| Keywords | FLT3 / 白血病 / トランスジェニックマウス |
|---|
| Research Abstract |
FLT3遺伝子変異は成人AMLの約3割に認められる予後不良因子であることから、変異FLT3を分子標的とした治療法の開発は、多くの難治性白血病患者に福音をもたらすことは間違いない。しかし、変異FLT3遺伝子のもたらす生体内での作用機序およびFLT3特異的阻害剤の評価においては、変異FLT3遺伝子導入による白血病モデルマウスの樹立が必要である。本研究においては、変異FLT3導入トランスジェニックマウスと血液幹細胞への変異FLT3遺伝子導入骨髄移植モデルマウスの作製を試みた。
変異FLT3遺伝子をSR-α、β-actin、cathepsin-Gの3種類のプロモーター下流に組み込みトランスジェニックマウスの作製を試みた。SR-αプロモーターによる変異FLT3遺伝子導入は、遺伝子発現マウスを誕生させることが可能であったが、生殖器細胞における高発現のために正常生殖機能が障害され、継代可能な系統を樹立することができなかった。一方、β-actin、cathepsin-Gプロモーター下での発現においては、変異FLT3遺伝子発現マウス系統が樹立可能であった。これらの系統においては、変異FLT3 mRNAの発現は継代維持されるものの充分な蛋白発現が得られなかった。しかし、一部の系統においては、著明な肝脾腫を伴うCLL様の病態を発症した。しかし、clonalな腫瘍性増殖は認められなかったことより、FLT3遺伝子異常が白血病発症において充分条件では無い可能性が示唆された。血液幹細胞への変異FLT3導入移植モデルマウスにおいては、骨髄増殖性疾患の発症が報告されているものの、本来臨床的には特異的に認めるAMLの発症を認めていない。したがって、変異FLT3遺伝子発現量の調節と発現させる血球細胞lineageを厳密に管理した上での発現がAMLモデルマウスの作製には重要と考えられる。
|
-
[Publications] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2003)
-
[Publications] Yuka Hirose: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2003)
-
[Publications] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)
-
[Publications] Yosuke Minami: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp9O inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)
-
[Publications] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)
-
[Publications] Tomoki Naoe: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)
