2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13671076
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| Research Institution | Jichi Medical School |
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Principal Investigator |
永井 正 自治医科大学, 医学部, 講師 (40237483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大嶺 謙 自治医科大学, 医学部, 助手 (90316521)
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 薬剤耐性 / imatinib / Farnesyltransferase阻害剤 / RAS / KCL22 / SR / K562 / SR / KU812 / SR |
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| Research Abstract |
BCR/ABLキナーゼ阻害剤imatinibは慢性骨髄性白血病(CML)に対して優れた効果を示すが、耐性獲得が臨床上重要な問題となっている。本研究では、imatinib(STI571)耐性株を用いて耐性機序の解析および耐性克服法について検討を進めた。
1、ヒトCML由来細胞株KCL22、K562およびKU812SRを親株としてimatinib耐性株KCL22/SR、K562/SRおよびKU812/SRをクローン化した。いずれの耐性株でもimatinibによりBCR/ABLのリン酸化が抑えられたことから、BCR/ABLの下流に存在する経路の異常がimatinib耐性獲得に関与しているものと推察された。
2、実際KCL22/SRおよびK562/SRはimatinib添加後もリン酸化ERK1/2量の低下を認めなかったことから、BCR/ABL活性に依存しないRAS-MAPK系の活性化が存在するものと推察された。一方、KU812/SRは親株と同様にimatinib添加によるリン酸化ERK1/2量の低下を認めた。
3、imatinibとRAS阻害作用を有するFarnesyltransferase阻害剤R115777とを同時にKCL22/SRおよびK562/SRに添加すると、リン酸化ERK1/2量の低下を認め、かつ相乗的に細胞増殖が抑制された。この場合、apoptosisの誘導が観察された。一方、KU812/SRに対しては相加的に作用するのみであった。さらに、MEK1/2阻害剤UO126とimatinibとの同時添加によっても同様の結果が得られた。従って、BCR/ABL非依存性のRAS-MAPK活性が認められるimatinib耐性細胞ではRAS-MAPK阻害剤による耐性の克服が可能であると思われた。
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[Publications] Komatsu, N.: "A member of Forkhead transcription factor FKHRL1 is a downstream effector of STI571-induced cell cycle arrest in BCR/ABL expressing cells"J. Biol. Chem.. 278. 6411-6419 (2003)
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[Publications] Nagai, T.: "Oxidative stress is involved in hydroxyurea-induced erythroid differentiation"Br. J. Haematol.. (in press).
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[Publications] Ohmine, K.: "Analysis of gene expression profiles in an imatinib-resistant cell line, KCL22/SR"STEM CELLS. (in press).
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[Publications] 永井正: "CMLにおけるImatinib Mesylate(imatinib)療法とその耐性機序"血液・腫瘍科. 46(印刷中).
