単球・マクロファージにおけるHTLV-I遺伝子転写活性化機構の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671089
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 塚田 順一 産業医科大学, 医学部, 助教授 (20227367)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• Keywords: HTLV-I / 成人T細胞白血病 / Tax

Research Abstract

HTLV-Iは成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia ; ATL)の原因ウイルスであるが、近年HTLV-IはTリンパ球だけではなく単球・マクロファージにも感染し、HTLV-I関連疾患の病態形成に重要な役割をしていることが証明されている。HTLV-I遺伝子転写はlong terminal repeat (LTR)領域に転写因子が結合することにより制御されており、Tリンパ球ではHTLV-I遺伝子産物であるTax蛋白がHTLV-I遺伝子転写を誘導している。
申請者は、Tax蛋白が単球・マクロファージにおいてヒトIL-1β遺伝子の転写を誘導することやATL細胞において既知のSTAT蛋白とは異なるLIL-Stat蛋白が恒常的に活性化されていることを明らかにした。さらに、申請者は単球・マクロファージにおいてTax蛋白がSpi-1/PU.1などの単球・マクロファージ特異的な核内転写因子と結合し、強力な遺伝子転写促進複合体として働くことを証明した。さらにTaxは単球・マクロファージにおいてもHTLV-I遺伝子LTR領域の活性化因子であることを観察した。さらに単球・マクロファージにおいて細菌の菌体成分であるlipopolysaccharide (LPS)が容量依存性にLTR領域を活性化する事を観察した。特にTaxとLPSの同時刺激は、それぞれの単独刺激と比べ約数100倍と相乗的にLTR領域を活性化し、TaxとLPSとの間に相乗刺激効果が認めた。これら結果を総合すると、TaxはSpi-1/PU.1などの単球・マクロファージ特異的転写因子と結合し遺伝子転写活性化複合体を形成し、特に細菌感染により単球・マクロファージは強くHTLV-I遺伝子転写を亢進し、ウイルス産生を行うことが示唆された。

Research Products

• [Publications] Tamura K: "Cefepime or carbapenem treatment for febrile neutropenia as single agent is as effective as a combination of 4th-generation cephalosporin + aminoglycosides : comparative study"Am J Hematol. 71巻4号. 248-255 (2002)
• [Publications] Kominato Y: "Alternative promoter identified between a hypermethylated upstream region of repetitive elements and a CpG island in human ABO histo-blood group genes"J Biol Chem.. 277巻40号. 37936-37948 (2002)
• [Publications] Toda Y: "Autocrine induction of the human pro-IL-1beta gene promoter by IL-1beta in monocytes"J Immunol. 168巻4号. 1984-1991 (2002)
• [Publications] TsukadaJ: "Molecular Mechanisms of the human prointerleukin 1βgene activation"Research Advances in Blood. 1巻. 137-152 (2001)