糖尿病性腎症の発症機構にマクロファージが果たす役割の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671116
• Research Institution: OKAYAMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 四方 賢一 岡山大学, 医学部附属病院, 講師 (00243452)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和田 淳 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30294408) ; 槇野 博史 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50165685)
• Keywords: 糖尿病性腎症 / 炎症 / マクロファージ / ICAM-1 / TGF-β / スカベンジャーレセプター / サイトカイン / DNAアレイ

Research Abstract

糖尿病性腎症患者の腎組織には、ICAM-1をはじめとする細胞接着分子の発現冗進とマクロファージの浸潤が認められることから、腎症の成因に炎症メカニズムが関与することが示唆される。本研究では、糖尿病性腎症の成因におけるマクロファージの役割を解明する目的で、ICAM-1ノックアウトマウス(ICAM-1 KOマウス)とmacrophage scavenger receptor-Aノックアウトマウス(SR-A KOマウス)を用いた。両マウスとwild typeマウスにstreptozotocinを投与して糖尿病を惹起し、6ヶ月間観察し腎組織を採取した。ICAM-1 KOマウスでは、wild typeマウスに比べて、糖尿病発症後のアルブミン尿が有意に少なく、腎組織においてメサンギウム基質の増加と間質の線維化が抑制され、さらに糸球体でのTGF-βの発現の抑制が認められた。この結果から、糖尿病性腎症の成因にマクロファージが重要な役割を果たすことが明らかとなった。一方、SR-AKOマウスにおいても同様の結果が得られた。このことから、SR-Aが糖尿病状態における腎組織へのマクロファージの浸潤に重要な役割を果たしていることが示唆された。さらに両実験系において、腎組織における遺伝子発現プロファイルをDNAアレイを用いて比較した。その結果、wild typeマウスの腎臓で、糖尿病発症後に増加する炎症関連遺伝子群を同定した。さらにこれらの遺伝子群の中でICAM-1 KOマウスとSR-A KOマウスの腎組織で、wild typeマウスと比較して発現が抑制されているサイトカイン等の遺伝子群を同定した。これらの遺伝子が糖尿病性腎症の発症に関与する可能性があると考えられる。

Research Products

• [Publications] Usui H et al.: "HMG-CoA reductase inhibitor ameliorates diabetic nephropathy by its pleiotropic effects in rats"Nephrol Dial Transplant. 18. 265-272 (2003)
• [Publications] Ogawa D et al.: "Protective effect of a novel and selective inhibition of inducible nitric oxide synthase on experimental crescentic glomerulonephritis in WKY rats"Nephrol Dial Transplant. 17. 2117-2121 (2002)
• [Publications] Matsuda M et al.: "Therapeutic effect of sulphated hyaluronic acid, a potential selectin-blocking agent, on experimental progressive mesangial proliferative glomerulonephritis"J Pathol. 198. 407-414 (2002)
• [Publications] Yamashita T et al.: "Beraprost sodium, prostacyclin analogue, attenuates glomerular hyperfiltration and glomerular macrophage infiltration by modulating ecNOS expression diabetic rats"Diabetes Res Olin Pract.. 57. 149-161 (2002)
• [Publications] Ogawa D et al.: "Preventive effect of sulphated colominic acid on P-selectin-dependent infiltration of macrophages in experimentally induced crescentic glomerulonephritis"Clin Exp Immunol.. 129. 43-53 (2002)
• [Publications] Shikata K et al.: "Role of macrophages in the pathogenesis of diabetic nephropathy"Contrib Nephrol.. 134. 46-54 (2001)