急速進行性糸球体腎炎による腎不全に対する線維芽細胞特異的な致死遺伝子の治療効果

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671127
• Research Institution: Saitama Medical School
• Principal Investigator: 岡田 浩一 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60233342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅野 義彦 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (30276232) ; 鈴木 洋通 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80129494)
• Keywords: 急速進行性糸球体腎炎 / 腎間質線維化 / FSP1 / アポトーシス

Research Abstract

急速進行性糸球体腎炎は、病理組織学的には糸球体における半月体形成が特徴であるが、糸球体病変の結果二次的に生じる尿細管間質病変、つまり腎間質線維化は、不可逆性の腎機能障害の進行に糸球体病変より強く関与すると考えられている。間質線維化病巣においてコラーゲンなど細胞外マトリックス産生を担う中心的存在である線維芽細胞(Fb)を規定するマーカー分子としてokadaらはマウスFb特異的蛋白FSP1をクローニングし、またFSP1遺伝子の5'上流域にFb特異的な発現調節遺伝子(FTS1)を発見した。このFTS1を用いてFb特異的に目的遺伝子を発現させるカセットを作成し、herpes simplex virusのthymidine kinase cDNAを挿入してFb特異的アポトーシス誘導遺伝子(FSP1.tk)を作成した。この遺伝子を有するトランスジェニックマウスを作成したところ、Gancyclovir投与によりin vivoにおいてもFb特異的にアポトーシスを誘導することが確認された。このトランスジェニックマウスを用いて急速進行性糸球体腎炎モデルを作成したところ、Gancyclovir投与群では非投与群と比較し、FSP1陽性細胞数は有意に減少しており、また腎での1型コラーゲン遺伝子及び間質線維化に強く関与していると考えられている炎症性サイトカインである、connective tissue growth factor(CTGF)の遺伝子発現が抑制されており、病理組織学的にも有意に腎間質線維化が軽減され、FSP1陽性細胞が腎間質線維化に重要な役割を果たしていることが示唆された。またこれにより抗線維化治療の手段としてFSP1陽性細胞が重要な標的となりうることが明らかとなった。