脊髄由来因子・spinorphinの新しい疼痛制御機構の解析とその応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671627
• Research Institution: THE TOKYO METROPOLITAN INSTITUTE OF MEDICAL SCIENCE
• Principal Investigator: 羽里 忠彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (60109949)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 欣也 順天堂大学, 医学部・麻酔学教室, 助教授 (80164581)
• Keywords: spinorphin / enkephalin / 脊髄 / 痛み / 鎮痛 / オピオイド

Research Abstract

オピオイド調節物質が脊髄に高濃度存在していることを突き止め、spinoprhin(LVVYPWT)を発見している。最近、本物質がブラジキニン(BK)を用いた薬理試験において、生理的な濃度で鎮痛活性を有し、モルヒネ等のオピオイドと異なる新たな情報伝達機構に関与している可能性を明らかにしてきた。本研究課題で、spinoprhinを介した新しい疼痛制御メカニズムを解明するために、次のことをアプローチした。spinoprhin関連化合物に、enkephain代謝酵素に対する特異的なインヒビターが存在しているかを探索した。その結果、dipeptidyl peptidase III (DPP)に特異的なインヒビターtynorphin(VVYPW)を見い出した。BKを用いた薬理試験で、tynorphinはspinorphinと同じ程度の強い鎮痛活性を有することが分かった。現在生体の疾病で本酵素を介した痛みに、spinorphinが如何なる制御機構に関与しているかを、体液中(脳脊髄液・関節液・好中球・血液)で研究した。末梢の慢性疼痛、本酵素が顕著な動態を有することが分かってきた。spinorphinの量法は、特異抗体に対する固相抗原との結合拮抗性を利用した酵素免疫抗体法(ELISA)を用いた。本物質の検出範囲は5×10^<-10>-10^<-7>Mであった。本法によるspinorphinの特異的な定量化の可能性が示唆された。spinorphin受容体の解明は、アイソトープ標識したspinorphinを駆使し、ラット脊髄に本物質と結合する蛋白が存在していた。一方、spinorphinは、海馬スライス標本を用い、高頻度の刺激条件下で、シナプス電位の長期増強を、単独で抑制した。この活性は、GABA拮抗薬や各種カルシュウム拮抗薬による影響を受けず、グルタミン酸(NMDA)受容体拮抗薬により抑制される特色のある化合物で有ることが分かってきた。

Research Products

• [Publications] Hazato T: "A new pain regulated substance spinorphin from spinal cord"Jpn. J. Pharmacol. 88,Suppl.1. 138P (2002)
• [Publications] Shimamura M: "A hypoxia-dependent nitroimidazole KIN-841 inhibits angiogenesis by blocking production of angiogenic factor"Brit. J. Cancer. (In press).
• [Publications] Yamamoto Y: "Spinorphin as an Endogenous Inhibiotor of Enkephalin-degrading Enzyame Roles"Current Protein and Peptide Sciences. 3. 587-599 (2002)
• [Publications] 佐藤 洋: "脳脊髄液中におけるエンケファリン代謝酵素dipeptidyl peptidase(DPPIII)の動態"麻酔. (印刷中).
• [Publications] 羽里 忠彦: "食肉に関する助成研究調査成果報告書"伊藤記念財団. 4 (2002)