2価の銅塩を用いる連続環化反応の開発と生理活性化合物の合成研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672206
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 廣谷 功 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70192721)
• Keywords: 2-ethynylaniline / copper acetate / copper trifluoroacetate / copper triflate / indole / 閉環反応 / アルカロイド合成 / hippadine

Research Abstract

平成13年度までの検討により,2-ethynylanilineのスルホンアミドおよびカーバメートを基質とする2価の銅塩触媒によるインドールへの閉環反応が良好な収率で進行すること,さらに反応が円滑に進行するための基質と触媒の間の関連を明らかにすることが出来た.平成14年度は,本反応の適用性のさらなる拡大を目指して検討を行った.
これまでに2-ethynylaniline誘導体のインドールへの閉環反応は,パラジウムを初めとする様々な反応剤で進行することが明らかになっているが,アセチレン上に電子求引基が存在する基質での閉環反応の例はこれまでに報告がない.しかし,copper acetateを触媒として用い,アセチレン末端にカルボメトキシ基を持つスルホンアミドを基質とした反応は,円滑に進行し,対応するインドール誘導体を好収率で得ることに成功した.本反応は2-ethynylaniline誘導体から2位に電子求引基が存在するインドール誘導体の直接的な合成法の最初の例である.
本反応では,スルホンアミドを用いた場合にはcopper acetateが,カーバメートを基質とした場合にはcopper triflateが好結果を与えることが分かっていたが,無置換アニリンを基質とした場合には,基質の構造によっては分解が競合する事が明らかになっていた.そこで,触媒を変えることでこの点の改良を検討した結果,copper trifluoroacetateが最も優れた触媒であることが分かり,芳香環上の置換基の種類に関わらず,好収率で閉環体を与えることが明らかになった.さらに,この検討の間に,これまでに報告例がない2級アミンでの閉環反応も進行することを明らかに出来た.
続いて,本反応の生理活性化合物への応用を検討し,短工程で四環性インドールアルカロイドであるhippadineの形式合成を達成した.

Research Products

• [Publications] Kou Hiroya: "Efficient Construction of Indole Rings from 2-Ethynylaniline Derivatives Catalyzed by Copper(II) Salts and Its Application to the Tandem Cyclization Reactions"Tetrahedron Letters. 43・7. 9697-9710 (2002)
• [Publications] Kou Hiroya: "Synthesis of Betulin Derivatives and Their Protective Effects against the Cytotoxicity of Cadmium"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・10. 3229-3236 (2002)