環状過酸化構造を有する新規合成マラリア治療薬の創製とその分子標的の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672286
• Research Institution: OKAYAMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 金 惠淑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (70314664)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (90127598)
• Keywords: 新規抗マラリア薬 / 薬剤耐性熱帯熱マラリア / 環状過酸化化合物 / シクロアルカン系 / アシクロアルカン系

Research Abstract

多剤耐性熱帯熱マラリア原虫の出現と拡散により、新規抗マラリア薬の開発は緊急課題である。しかしながら、天然物や有機合成化合物のランダムスクリーニングにより抗マラリア活性を有する化合物を選抜する現在の方法は偶然性に依存する部分が多く、様々な問題を含んでいる。
既存の抗マラリア薬に対するマラリア原虫の耐性分子と分子標的を解析し、その解析結果から耐性を克服する薬剤を開発する私の手法は、科学的、及び経済的にも優れた結果が得られる。また、マラリア原虫特有の生物学的特徴を明確にすることにより、マラリアの生物学・生化学・分子生物学等の基礎研究の面で大いに貢献できる。
本研究は、熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性を克服できる新しい抗マラリア薬開発のための分子標的の同定を研究目的とする。
今年度は下記のように研究を実施した。
(1)シクロアルカン系およびアシクロアルカン系の環状過酸化化合物を100種類合成した。これら化合物は簡単な構造を有するため、マラリア原虫内局在性と体内動態を検討するために蛍光物質を付加しや支い性質を有する。その中から培養熱帯熱マラリア原虫に対して1×10^<-7>M以下で抗マラリア活性を示す化合物15種を選抜した。
(2)優れた抗マラリア活性を示すシクロアルカン系列の化合物、N-89のネズミマラリア原虫感染マウスに対する予防効果を検討したところ、既存抗マラリア薬であるアルテミシニン、メフロキン、及びクロロキンではマラリア原虫感染に対して予防効果を示さなかった。一方、何も薬剤を作用させていないコントロールの感染能と比べてN-89は1/10しか感染しない結果を得た。この結果よりN-89は予防効果を合わせ持つことが判った。
(3)N-89の薬剤耐性抗出現と耐性機構の解析を目的としてN-89のプレッシャーをかけてN89の耐性マラリア原虫の作成を試みた。その結果、2年間のN-89プレッシャーでは耐性原虫は獲られ無かったことから、N-89構造はマラリア原虫内で耐性が出来にくいことが予測された。

Research Products

• [Publications] Kim, H.-S., Begum, K., Ogura, N., Wataya, Y., Nonami, Y., Ito, T., Masuyama, A., Nojima, M., McCullough, K.J.: "Antimalarial activity of 1,2,5,6-tetraoxacycloalkanes and 1,2,5-trioxacycloalkanes"J.Med.Chem.. (in press). (2003)
• [Publications] Murakami, N., Sugimoto, M., Kawanishi, M., Tamura, S., Kim, H.-S., Begum, K., Wataya, Y., Kobayashi, M.: "New semi-synthetic quassinoids with in vivo antimalarial activity"J.Med.Chem.. 46(4). 638-641 (2003)
• [Publications] Kim, H.-S., Begum, K., Ogura, N., Wataya, Y., Tokuyasu, T., Masuyama, A., Nojima, M., McCullough, K.J.: "The antimalarial activity of yingzhaous A analogues"J.Med.Chem.. 45(21). 4732-4736 (2002)
• [Publications] Takasu, K., Inoue, H., Kim, H.-S., Suzuki, M., Shishido, M., Wataya, Y., Ihara, M.: "Rhodacyanine dyes as antimalarials. I.Antimalarial activity and toxicity of rhodacyanine dyes"J.Med.Chem. 45(5). 995-998 (2002)
• [Publications] Hamada, Y., Tokuhara, H., Masuyama, A., Nojima, M., Kim, H.-S., Ono, K., Ogura, N., Wataya, Y.: "Synthesis and Notable Antimalarial Activity of Acyclic Peroxides, 1-(Alkyldioxy)-1-(methyldioxy) cyclododecanes"J.Med.Chem.. 45(6). 1374-1378 (2002)
• [Publications] Shuto, S., Niizuma, S., Minakawa, N., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A.: "New neplanocin analogs 12. An alternative synthesis of (6'R)-6'-C-methylneplanocin A (RMNPA), a novel potent anti-malarial agent"J.Med.Chem.. 45(3). 748-751 (2002)
• [Publications] Kikuchi, H., Tasaka, H., Hirai, S., Takaya, Y., Iwabuchi, Y., Ooi, H., Hatakeyama, S., Kim, H.-S., Wataya, Y., Oshima, Y.: "Potent antimalarial febrifugine analogues against the Plasmodium malaria parasite"J.Med.Chem.. 45(12). 2563-2570 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Ohta, M., Komatsu, K., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Synthesis, Fe(II)-induced degradation, and antimalarial activities of 1,5-diaryl-6,7-dioxabicyclo [3.2.2]nonanes : direct evidence for nucleophilic O-1,2-aryl shifts"Tetrahedron letters. 43. 2063-2067 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Kudoh, T., Kaneko, J., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Fe(II)-mediated fragmentation of 1,4-diaryl-2,3-dioxabicyclo-[2.2.2]octanes through competitive single electron transfer pathway and Lewis acid pathway"Tetrahedron letters. 43. 617-620 (2002)
• [Publications] Mi-ichi, F., Takeo, S., Takashima, E., Kobayashi, T., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A., Torii, M., Tsuboi, T., kita, K.: "Unique properties of respiratory chain in Plasmodium falciparum mitochondria.. Tropical ddisease : Molecular to bedside"Kluwen Academic/Plenum publications (in press). (2003)
• [Publications] 綿矢有佑, 金 惠淑: "「誰にでもわかる遺伝子検査」(13)感染症-マラリア"検査と技術. 3 (2002)
• [Publications] 綿矢有佑, 金 惠淑: "マラリアのゲノム診断"現代医療. 6 (2002)